Under en förhandsvisning av filmen Stab, en film i en film som bygger på morden i Woodsboro, mördas de äldre studenterna Maureen Evans, Hugh Daniels och Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade och Omar Epps) på Windsor College av Ghostface. Phil blir knivhuggen genom örat i en toalettstuga när han försöker lyssna på konstiga gnällande ljud. Mördaren, som bär en Ghostface-dräkt, återvänder sedan till filmvisningen och sätter sig bredvid Maureen innan han knivhugger henne dödligt. Till en början tror publiken att det rör sig om ett publicitetsstunt tills hon faller död ner framför bioduken. Hugh försöker ringa polisen, men mördaren hugger honom i ryggen och dödar honom.
Dagen därpå kommer nyhetsmedia, inklusive den lokala journalisten Debbie Salt (Laurie Metcalf), till Windsor College där Sidney Prescott (Neve Campbell) och hennes bror Jerry Prescott (Matthew Lillard) och Jerrys vän Tom Scott (Dax Shepard) nu studerar tillsammans med sin bästa vän Hallie (Elise Neal) och Sidneys nya pojkvän Derek (Jerry O'Connell), med Woodsboro-överlevaren Randy Meeks (Jamie Kennedy) och Dereks bästa vän Mickey (Timothy Olyphant). Sidney tar emot skämtsamma samtal men är omedveten om de senaste morden tills någon instruerar henne att titta på nyheterna. Två andra överlevande från Woodsboro anländer till campus: polisen Dwight "Dewey" Riley (David Arquette) för att hjälpa Sidney, Jerry och Tom och reportern Gale Weathers (Courteney Cox) för att bevaka fallet. Gale försöker iscensätta en konfrontation mellan Sidney, Jerry, Tom och Cotton Weary (Liev Schreiber), som försöker vinna berömmelse efter att ha blivit frikänd för mordet på Sidneys och Jerrys mamma. Efter att Gale med våld konfronterat Sidney, Jerry och Tom med Cotton slår Sidney Gale i ilska och Jerry skäller ilsket på Sidney för att han slog Gale.
Senare på kvällen går Sidney, Jerry och Tom på en fest med Hallie. På ett studenthem mördar Ghostface sin studiekamrat Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Efter att alla festdeltagare har lämnat festen kraschar mördaren festen och attackerar Sidney, Jerry och Tom, men Derek ingriper. Mördaren skadar Derek men Dewey och polisen anländer och får mördaren att fly. Nästa morgon diskuterar Gale fallet med polisen. När hon inser att Cici egentligen heter Casey drar hon slutsatsen att mördaren är en copycat som riktar in sig på elever som har samma namn som mordoffren från Woodsboro, eftersom Maureen Evans har samma namn som Maureen Prescott, Phil Stevens som Steve Orth, Hugh Daniels som Dan Williams och Casey Cooper som Casey Becker.
På eftermiddagen, när Gale pratar med Dewey, Tom och Randy på campus gräsmatta, får hon ett samtal från Ghostface som antyder att han bevakar dem. De letar efter honom, men Randy, som försöker hålla mördaren i telefon, släpas in i Gales sändningsbil och mördas av Ghostface. När natten faller går Dewey och Gale igenom bandet där Ghostface dödar Randy i hopp om att hitta några ledtrådar, men mördaren attackerar dem och dödar till synes Dewey. Gale gömmer sig och flyr till slut.
I kölvattnet av de eskalerande morden kör två poliser Sidney, Jerry, Tom och Hallie till en lokal polisstation, men mördaren mördar dem. I den efterföljande kampen slås Ghostface medvetslös. Efter att de klättrat ut ur bilen insisterar Sidney, Jerry och Tom på att avslöja honom, medan Hallie insisterar på att de ska fly. När Sidney, Jerry och Tom går tillbaka till bilen ser de att Ghostface har rymt, som sedan knivhugger Hallie till döds, vilket tvingar Sidney, Jerry och Tom att fly.
Sidney, Jerry och Tom återvänder till campus och hittar Derek i auditoriet, bunden till ett krucifix och med munnen munkavlad med tejp. När Sidney, Jerry och Tom väl har lossat honom konfronteras de av Ghostface, som avslöjar sig som Mickey och berättar för Sidney, Jerry och Tom att Derek är hans partner. Derek försöker desperat övertyga Sidney, Jerry och Tom om att han är oskyldig och medan Sidney, Jerry och Tom håller på att avgöra vem som talar sanning, dödar Mickey Derek. Mickey beskriver sin plan att bli berömd under den efterföljande rättegången och mediaspektaklet. Han tillkännager sedan sin riktiga partner, Debbie Salt, som anländer och håller Gale under pistolhot. Sidney, Jerry och Tom inser att Salt i själva verket är Billy Loomis mor som vill hämnas för sin sons död. Mickey förklarar att de träffades på nätet och kom överens om att mrs Loomis betalar Mickeys studieavgift medan Mickey utför själva mordet. Mrs Loomis förråder Mickey och skjuter honom, eftersom hon planerar att skylla morden på Mickey. Innan han kollapsar råkar Mickey skjuta Gale av misstag, vilket gör att hon faller ner från scenen, Sidney, Jerry och Mrs Loomis slåss, under deras bråk skjuter Mrs Loomis Tom i magen och dödar honom, tills Cotton ingriper och slutligen skjuter Mrs Loomis i halsen. Medan de diskuterar om hon fortfarande lever eller inte, finner de Gale fortfarande vid liv. Mickey hoppar plötsligt upp på benen och försöker attackera dem, men skjuts ihjäl av Sidney, Jerry och Gale. Sidney och Jerry skjuter sedan mrs Loomis i huvudet för att bekräfta hennes död. Jerry springer fram till Tom och han ger Jerry några videoband med honom, Jerry, Dan, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha, Jerrys gamla vänner: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) och Sidney och Jerrys bror Steve, sedan dör Tom långsamt och Jerry gråter över Toms kropp. När polisen anländer nästa morgon hittar Gale Dewey svårt skadad men fortfarande vid liv och följer med honom och Tom till sjukhuset. Sidney och Jerry instruerar pressen att rikta frågor till Cotton, vilket belönar honom med den berömmelse han har jagat samtidigt som han tar bort uppmärksamheten från henne själv när hon och Jerry lämnar universitetsområdet. En vecka senare på Toms begravning står Sidney och Jerry vid Toms grav.
