Under antiken sågs floden som en gräns mellan Europa och Asien. I den hebreiska boken Jubileerna nämns den som en del av gränsen, från dess västligaste punkt till dess mynning, mellan Jafets lott i norr och Sems lott i söder, Noas söner. Under de gamla skyternas tid var den känd på grekiska som Tanaïs, och den har varit en viktig handelsväg sedan dess.
Tanais förekommer i gamla grekiska källor som namnet på floden och på en stad vid floden, belägen i de maotiska träskmarkerna. Namnet härstammar dock från det skythiska (iranska) Dānu som betyder "flod", vilket är besläktat med det moderna ossetiska don som betyder "flod".
På sin östligaste punkt närmar sig Don Volga, och Volga-Don-kanalen (ca 105 km lång), som förbinder de båda floderna, har varit en viktig vattenväg. Den kazariska fästningen Sarkel brukade dominera denna punkt under medeltiden. På denna del av floden ägde Operation Uranus rum, en av vändpunkterna i andra världskriget.
Don har gett sitt namn åt Donkosackerna som bosatte sig i flodens bördiga dalgång på 1500- och 1600-talen. I den moderna litteraturen har Don en central roll i Michail Sjolokjovs verk, en kosack från stanitsa Veshenskaja.