Boston Bruins
Thompson började spela i National Hockey League (NHL) säsongen 1928-29. Han gick med i Boston Bruins eftersom Bostons manager Art Ross köpte hans kontrakt från Minnesota. Han gjorde det eftersom han hade hört att Thompson var en mycket bra målvakt.
I sin första match någonsin gjorde Thompson en shutout. Han är den enda målvakt som finns med i Hockey Hall of Fame som har gjort en shutout i sin första match. I Under sin första säsong spelade Thompson i alla Bostons 44 matcher. Han gjorde 12 shutouts och har ett snitt på 1,15 insläppta mål. På en hel säsong är ett målsnitt på 1,15 det näst lägsta någonsin i NHL:s historia. George Hainsworth har ett lägre målsnitt på 0,98 den säsongen, vilket är det lägsta målsnittet någonsin för en hel säsong. Boston Bruins låg på första plats i den amerikanska divisionen och tog sig till slutspelet. I slutspelet vann de alla sina fem matcher, då de vann Stanley Cup för första gången. I de fem slutspelsmatcherna gjorde Thompson tre shutouts och släppte bara in tre mål under slutspelet. Under den säsongen spelade två bröder, Cecil och Paul, mot varandra för första gången i NHL. Cecil och Paul spelade också mot varandra i Stanley Cup-finalen, vilket också var första gången som bröder spelade mot varandra.
Under nästa säsong spelade Cecil i alla Bostons 44 matcher igen. Han gjorde tre utvisningar och hade ett snitt på 2,19 insläppta mål. Thompson gjorde mycket färre shutouts och ett mycket högre genomsnitt av insläppta mål eftersom reglerna ändrades så att spelarna fick lov att passa framåt i anfallszonen. Den säsongen vann Boston alla utom sex matcher och slutade med 38-5-1, vilket är den högsta vinstprocenten någonsin för ett lag i NHL. I slutspelet förlorade de två matcher i rad för första gången den säsongen. De förlorade Stanley Cup-finalen mot Montreal Canadiens. Tidigare i slutspelet avslutades hans svit av segrar i de sju första matcherna. Det förblir den längsta vinstsviten för att inleda en slutspelskarriär. Thompson vann sin första av fyra Vezina Trophies den säsongen.
Under säsongen 1930-31 spelade han alla 44 matcher igen och blev utsedd till det andra All-Star-laget. Under nästa säsong förlorade Boston semifinalen i slutspelet mot Montreal. I den andra matchen i serien mot Montreal togs Thompson bort från nätet mot slutet av matchen. Det gjordes så för att Boston skulle ha sex anfallsspelare mot Montreals fem. Att ha fler anfallsspelare gav Boston en större chans att göra mål. Även om Boston förlorade beskrevs deras tränares idé som "fantastisk".
Under säsongen 1931-32 deltog Boston inte i slutspelet för första gången när Thompson spelade för dem. Han missade fem matcher under den säsongen, vilket var den enda gången det hände honom. På de 43 matcher han spelade vann Thompson endast 13 matcher. Säsongen därpå tog Boston sig till slutspelet igen, men de förlorade mot Toronto Maple Leafs.
Den sista matchen i slutspelsserien mot Maple Leafs beskrevs som Thompsons bästa. I den matchen var Boston och Toronto oavgjorda efter tre vanliga perioder om 20 minuter. Eftersom matchen var oavgjord gick den vidare till förlängning. Efter fem perioder om 20 minuter var matchen oavgjord. I slutet av den femte övertidsperioden bad managern Conn Smythe från Maple Leafs och Art Ross från Bruins NHL:s ordförande Frank Calder att stoppa matchen och avsluta den senare. Calder vägrade. I början av den sjätte övertidsperioden avlyssnades en passning från Bostonspelaren Eddie Shore. Ken Doraty från Maple Leafs gjorde ett utbrytningsförsök, vilket innebar att han hade pucken och åkte mot det andra lagets mål utan någon försvarare mellan honom och Thompson. Han gjorde mål på Thompson vid 4:46 av den sjätte förlängningsperioden. Även om han förlorade matchen applåderades han högt av fansen i Maple Leaf Gardens. Den här matchen var den näst längsta som någonsin spelats i NHL. Trots att Thompson förlorade fler matcher än han vann i slutspelet slutade han med ett snitt på 1,23 insläppta mål.
Thompson fick sin andra Vezina Trophy under säsongen 1932-33, då han gjorde 11 shutouts och fick ett genomsnitt på 1,76 mål mot mål. Nästa säsong missade Boston slutspelet. Under säsongen 1934-35 placerade sig Boston på första plats i den amerikanska divisionen. Thompson valdes till det andra All-Star-laget för andra gången. Bruins vann endast en av sina fyra slutspelsmatcher. Deras enda vinst kom när Thompson hade en shutouts. Han avslutade slutspelet med ett snitt på 1,53 insläppta mål.
Under säsongen 1935-36 gjorde Thompson 10 utvisningar, men Boston vann bara 22 av 48 matcher. Under den säsongen gjorde Thompson en assist, vilket innebär att han hade gjort en passning med avsikt till en lagkamrat, som gjorde ett mål som ett resultat av att han fick pucken från honom. På den tiden var det mycket sällsynt att en målvakt gjorde det. I slutet av säsongen utsågs han för första gången till första All-Star-laget. Han vann också Vezina Trophy för tredje gången. I den säsongens slutspel var Bostons serie mot Toronto Maple Leafs en serie av kontraster. Boston förlorade den två matcher långa serien med totalt åtta mål mot sex. I den ena matchen vann Boston mot Toronto med 6-0, men man förlorade den andra matchen med 8-0.
1937-38 spelade Thompson sin sista hela säsong med Bruins. Han vann 30 av 48 matcher, men Boston förlorade återigen mot Maple Leafs i slutspelet. I slutet av säsongen vann han sin fjärde och sista Vezina Trophy och utsågs för andra gången till det första All-Star-laget.
Detroit Red Wings
Thompson spelade bara fem matcher under säsongen 1938-39, eftersom Bruins beslutade att ersätta honom med FrankBrimsek. För att göra plats för Brimsek byttes Thompson till Detroit Red Wings mot Normie Smith och 15 000 dollar. Thompson fick också 1 000 dollar från Boston. Art Ross, som fortfarande var manager för Bruins, förutspådde att Thompson skulle spela fem år till för Detroit, men han spelade bara två år. Även om Detroit förlorade fler matcher än de vann, nådde de slutspelet under båda säsongerna, men de vann inte Stanley Cup. Totalt sett spelade Thompson 85 matcher för Detroit under ordinarie säsong och noterade ett resultat på 32-41-12, sju utvisningar och ett snitt på 2,54 insläppta mål, samt 11 slutspelsmatcher, 5-6, med en utvisning och ett snitt på 2,41 insläppta mål.