Argentina
Messi fick spela för både Spanien och Argentina eftersom han hade dubbelt medborgarskap, men han valde att spela för sitt hemland Argentina. Han ledde laget till slutspelet i U-20-VM 2005 genom att göra viktiga mål i utslagsfasen. Messi gjorde två mål i finalen mot Nigeria och Argentina vann med 2-1. Förutom att Messi fick en segermedalj tilldelades han även Guldskon för flest gjorda mål (6) och Guldbollen för bästa spelare.
Messi spelade sin första match med A-landslaget den 17 augusti 2005 mot Ungern. Han kom in som inhoppare. Han fick dock ett rött kort 45 sekunder in i matchen för att ha slagit en motståndare i ansiktet av misstag när Messi försökte dra av motståndaren från hans tröja. Messi gjorde sitt första mål för Argentina i en vänskapsmatch mot Kroatien den 1 mars 2006. Argentina förlorade matchen med 3-2. Han valdes ut till VM 2006 av tränaren José Pekerman. I Argentinas andra match mot Serbien blev han deras yngsta spelare att spela i ett VM. Han assisterade också till ett mål som gjordes det sista i 6-0-segern. Det målet gjorde honom till den yngsta målskytten i VM 2006.
Messi vann också OS 2008 med Argentina, då han assisterade Ángel Di Marias mål i finalen mot Nigeria i Peking. Messi blev förbundskapten för landslaget 2011. Han gjorde sitt första hattrick med landet i sitt 68:e framträdande under en 3-1-seger mot Schweiz i februari 2012.
Den 21 juni 2016 slog han Argentinas rekord som bästa målskytt genom att göra sitt 55:e mål med en pärla av en frispark mot USA i Copa América Centenario. Det ansågs vara det bästa frisparksmålet som Messi gjort under sin karriär. Rekordet hölls tidigare av Gabriel Batistuta med 54 mål.
Pensionering
Den 26 juni förlorade Argentina återigen mot Chile på straffar med 4-2 i finalen av Copa América Centenario efter 0-0. Messi missade sin straff i straffläggningen. Detta var Messis tredje raka nederlag i en stor turneringsfinal med Argentina, och hans fjärde totalt. Dagen efter matchen meddelade Messi sin pensionering från den internationella fotbollen. I en känslosam intervju efter matchen sade han att han var mycket ledsen över att han missade straffen och även ledsen över att han inte kunde vinna några troféer under fyra finaler.
Återkomst från pensionering
Han kom ut ur pensioneringen i oktober 2016 inför kvalet till VM 2018.
Efter en trög start på fotbolls-VM 2018 hjälpte han Argentina att kvalificera sig till nästa omgång genom att göra det första målet i 2-1-segern mot Nigeria.
Argentina vann Copa America i juni, och med den nya tränaren Lionel Scaloni tog man sig till 2021. Med Dimarias mål i den 11:e minuten slog de Brasilien med 1-0 på hemmaplan. Vilket var en av huvudanledningarna till att Messi vann Ballon do'r för den rekordlånga sjunde gången och framåt.
I mitten av 2022 slog Messi och det fantastiska argentinska laget tillsammans med Lionel Scaloni Italien med 3-0 och vann Finalissma-trofén.
