Paul Modrich — Nobelpristagare i kemi och pionjär inom DNA-mismatchreparation

Upptäck Paul Modrichs banbrytande forskning om DNA-mismatchreparation — Nobelpristagare i kemi 2015 och pionjär inom genetisk stabilitet.

Paul Lawrence Modrich (född 13 juni 1946) är en amerikansk biokemist. Han är särskilt känd för sin forskning om reparation av DNA-mismatch, en central mekanism som håller arvsmassan stabil genom att rätta fel som uppstår vid DNA-replikation. Han tilldelades Nobelpriset i kemi 2015 tillsammans med Aziz Sancar och Tomas Lindahl för sina banbrytande studier av cellernas system för reparation av DNA.

Utbildning och karriär

Modrich föddes i Raton, New Mexico, som son till Laurence och Margaret Modrich. Han har en yngre bror, Dave. Hans far var biologilärare och tränare för basket, fotboll och tennis vid Raton High School där Paul Modrich tog examen 1964.

Efter sin gymnasieexamen studerade Modrich vidare inom kemi och biokemi; han avlade examen vid Massachusetts Institute of Technology (MIT) och doktorerade senare vid Stanford University. Han har varit verksam som universitetslärare och forskare under större delen av sin karriär och är särskilt förknippad med institutioner där han kunnat bedriva grundforskning i molekylär mekanism för DNA-reparation. Modrich har också varit verksam som forskare vid bl.a. Howard Hughes Medical Institute.

Forskning – DNA-mismatchreparation

Modrich ledde arbetet med att kartlägga den biokemiska mekanismen för mismatchreparation (MMR). Denna reparationstyp upptäcker och rättar basparsfel som uppstår när DNA kopieras. Hans grupp kunde rekonstituera reaktionen in vitro med renade proteiner och visa hur olika proteinkomplex samarbetar i flera steg:

• Upptäckt och igenkänning: Proteiner upptäcker och binder till mismatchade baspar.
• Stranddiskriminering: Systemet avgör vilken av de två strängarna som är den nybildade (och där felet finns) — i bakterier sker detta t.ex. via hemimetylation och proteiner som känner igen oriktade, nyligen syntetiserade strängar.
• Excision och ny syntes: En del av den felaktiga strängen klyvs bort av exonukleaser och sedan fyller DNA-polymeras i luckan, varefter DNA-ligas sluter kedjan.

En viktig del av Modrichs arbete var att beskriva rollfördelningen mellan proteinerna (i bakterier kända som MutS, MutL och MutH) och att identifiera mänskliga homologa proteiner (t.ex. MSH- och MLH-familjerna) som utför samma grundläggande funktion i eukaryota celler.

Medicinsk betydelse

Fel i mismatchreparationssystemet har stor klinisk betydelse. Ärftliga mutationer i vissa MMR‑gener (t.ex. MLH1, MSH2) orsakar Lynch syndrom, tidigare kallat hereditär nonpolyposis kolorektalcancer (HNPCC), vilket leder till kraftigt ökad risk för kolorektal- och andra cancerformer. Dessutom ger defekt MMR upphov till mikrosatellitinstabilitet (MSI) i tumörceller, vilket påverkar tumörernas biologi och deras känslighet för vissa behandlingar, inklusive immunterapi.

Betydelse och erkännande

Modrichs arbete har fördjupat förståelsen för hur celler bevarar genetisk information och hur störningar i dessa system leder till sjukdom. Förutom Nobelpriset har hans forskning lett till stort vetenskapligt erkännande internationellt och bidragit till kliniska framsteg inom cancerdiagnostik och behandling.

Privatliv

Den yngre delen av hans liv och familjebakgrund är känd: Modrich växte upp i Raton, hans föräldrar hette Laurence och Margaret, och han har en yngre bror, Dave. Hans tidiga skolgång och familjens intresse för biologi var betydelsefullt för hans väg mot en karriär inom biokemi.

Sök med bokstav