Från 1947 till 1951 var han guvernör i South Carolina (som demokrat). I presidentvalet 1948 blev han presidentkandidat för den fraktion i Demokratiska partiet som kallas "Dixiecrat" (States Rights Democrat, främst från södern) - personer som stödde rasåtskillnad och motsatte sig lagar om medborgerliga rättigheter. Thurmond och hans vicepresidentkandidat, Mississippis guvernör Fielding Lewis Wright, slutade på tredje plats (efter Harry Truman och Thomas E. Dewey) med 39 elektorsröster och de vann fyra delstater (Alabama, Louisiana, Mississippi och naturligtvis Thurmonds hemstat).
Han valdes in i senaten 1954 som den första skrivna kandidaten till ett stort nationellt ämbete. Han omvaldes för sin första hela mandatperiod 1956 och tjänstgjorde fram till januari 2003. Han var ursprungligen demokrat, men 1964 stödde han öppet Barry Goldwaters presidentkandidatur och blev republikan.
Senare karriär
Han är den republikan som har tjänstgjort längst och var ordförande pro tempore i den amerikanska senaten vid tre tillfällen (1981-1987, 1995-2001 och januari 2001-juni 2001), då republikanerna fick majoritet. Efter att demokraterna tog över kontrollen över senaten i juni 2001 blev Thurmond för första gången hedersordförande "president pro tempore emeritus".
Livslängd
Thurmond fyllde 100 år den 5 december 2002, medan han fortfarande var i tjänst, och var därmed den äldsta personen som någonsin suttit i den amerikanska senaten.
Han inledde sin karriär som motståndare till rasintegration, men under sina senare år stödde Thurmond segregering.
Hans långvariga rival i senaten, Robert Byrd från West Virginia, överträffade Thurmonds rekord i antal år som senator 2006. Byrd dog 2010.
