Telomerer – definition, funktion och betydelse för åldrande

Telomerer: hur de skyddar kromosomändar, deras roll i celldelning och telomeras samt betydelsen för åldrande, hälsa och banbrytande forskning.

En telomer är en DNA-region i slutet av en kromosom. Den fungerar som en skyddande hätta som hindrar kromosomens ände från att försämras eller smälta samman med andra kromosomer. Utan telomerer skulle kromosomernas ändar och den genetiska informationen där gå förlorad vid varje celldelning.

Funktion och struktur

Telomererna består av korta, upprepade DNA-sekvenser (så kallat repetitivt DNA). Hos människan är den vanligaste upprepade sekvensen "TTAGGG", upprepad tusentals gånger i ändarna av kromosomerna. Telomerernas längd varierar mellan individer och vävnader — nyfödda har ofta längre telomerer än äldre personer, och vissa snabbdelande celler har kortare telomerer än andra.

Under varje celldelning uppstår ett problem som kallas end-replication problem: de enzym som kopierar DNA kan inte fullständigt replikera ändarna av kromosomerna och därför förkortas telomererna gradvis. Telomererna fungerar som engångsbuffertar som offras för att skydda de viktiga genregionerna längre in på kromosomen.

Telomerernas struktur är inte bara raka DNA-upprepningar utan bildar också specialiserade strukturer, exempelvis en så kallad T-loop där telomerens ända viks tillbaka och skyddas av ett proteinkomplex (kallat shelterin) som bland annat innehåller proteiner som TRF1, TRF2, POT1 och TIN2. Dessa proteiner hjälper till att dölja kromosomänden så att den inte uppfattas som en skada i cellens DNA.

Telomeras och hur telomererna återskapas

Telomererna kan återskapas av ett enzym, telomeras omvänt transkriptas. Telomeras bär med sig en kort RNA-mall (TERC) som används för att förlänga telomer-DNA med hjälp av proteinkomponenten TERT (telomeras reverse transcriptase). Aktiviteten hos telomeras varierar mellan celltyper:

• Höga nivåer i könsceller (spermier och ägg) och i vissa stamceller — detta bevarar telomerernas längd över generationer.
• Låga eller obefintliga nivåer i de flesta mogna (somatiska) celler — leder gradvis till förkortning och slutligen cellåldring (senescens).
• Många cancerceller återaktiverar telomeras för att bli odödliga; vissa använder istället alternativa förlängningsmekanismer (ALT).

Telomerer och åldrande

När telomererna blir för korta kan cellen sluta dela sig och gå in i en senescent eller apoptotisk (programmerad död) tillstånd. Denna process bidrar till det som kallas replicative senescence och är nära kopplad till begreppet Hayflick-gränsen — det begränsade antal gånger en normal cell kan dela sig. Kortare telomerer i vävnader kopplas i många studier till åldersrelaterade förändringar och sjukdomar, men telomerlängd är bara en av flera faktorer som påverkar biologiskt åldrande.

Klinisk betydelse och sjukdomar

Mutationer i gener som påverkar telomerunderhåll kan ge upphov till ärftliga sjukdomar där telomererna blir onormalt korta — exempelvis dyskeratosis congenita, vissa former av benmärgsfailure (aplastic anemia) och lungfibros. Kortförkortade telomerer har också associerats med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, nedsatt immunfunktion och sämre läkningsförmåga.

Mätning och forskning

Forskare mäter telomerlängd med olika metoder, bland annat qPCR-baserade tester och Southern blot av telomerlängds-distribution (TRF). Mått på leukocyters telomerlängd i blod används ofta i forskningssammanhang som en indikator på biologiskt åldrande, men tolkningen är komplex: individuell variation, celltypskillnader och tekniska faktorer gör att telomerlängd inte är en entydig biomarkör för livslängd.

Livsstil och påverkan

Studier tyder på att faktorer som kronisk stress, rökning, fetma och brist på fysisk aktivitet kan kopplas till snabbare förkortning av telomererna, medan regelbunden motion, hälsosam kost och god sömn kan vara förknippat med långsammare förkortning. Mekanismerna kan bland annat involvera oxidativ stress och inflammation som påverkar telomerernas stabilitet.

Forskning och framtida möjligheter

Det finns stort intresse för att modulera telomerasaktivitet i medicinskt syfte — exempelvis för att behandla telomerrelaterade sjukdomar eller för åldersrelaterade tillstånd. Samtidigt är aktivering av telomeras en tveeggad strategi eftersom det kan öka risken för cancer. Forskningen fortsätter för att bättre förstå balansen mellan cellförnyelse, cancerförebyggande mekanismer och åldrande.

Australiensiskan Elizabeth Blackburn och amerikanerna Carol Greider och Jack Szostak fick Nobelpriset i fysiologieller medicin 2009 för sina banbrytande upptäckter om telomerernas och telomerasets funktion.

Frågor och svar

F: Vad är en telomer?

F: Hur är en telomer uppbyggd?

F: Varför är telomerer viktiga?

F: Vad händer när celler delar sig utan telomerer?

F: Hur återskapas telomerer?

F: Vem fick 2008 års Nobelpris i fysiologi eller medicin för sitt arbete med telomerer?

F: Vad beskrivs telomerer som i texten?

Sök med bokstav