Den 7 februari 2006 meddelade han att han skulle söka den demokratiska nomineringen i senatsvalet 2006 mot den sittande senatorn George Allen från Virginia.
I det demokratiska primärvalet den 13 juni 2006 mötte Webb den mångårige affärsmannen och lobbyisten Harris Miller. Webb vann med 53,5 % av rösterna i ett lopp med lågt valdeltagande. Den 4 januari 2007 svors Webb in i den 110:e amerikanska senaten tillsammans med senator John Warner, R-Va, en tidigare marinminister, och den tidigare demokratiska senatorn Chuck Robb från Virginia, som innehade samma plats innan han förlorade mot Allen.
Den 15 november 2006 utsåg senatens majoritetsledare Harry Reid Webb till tre kommittéer: utrikesutskottet, veteranutskottet och utskottet för väpnade tjänster.
Den 23 januari 2007 gav Webb det demokratiska svaret på presidentens State of the Union-tal, med fokus på ekonomin och Irak. Webbs tal fick positiv kritik och ansågs vara ett av de starkare svaren på State of the Union-toppmötet på senare tid. Webb, som är en dekorerad krigsveteran, talade om sin familjs militära förflutna, sin egen passionerade koppling till militären och om hur tidigare presidenter alltid hade försökt se till att alla försiktighetsåtgärder hade vidtagits när de skickade unga amerikaner i farans väg.
Den 14 augusti 2009 besökte Webb Myanmar (Burma) och träffade juntans ledare, general Than Shwe, samt den prodemokratiska ledaren Aung San Suu Kyi, som satt i husarrest. Under Webbs besök hos Than Shwe förhandlade Webb om frisläppandet och utvisningen av en fängslad amerikan, John Yettaw.
Den 9 februari 2011 meddelade Webb att han inte skulle ställa upp för omval till sin plats i senaten 2012.
