Naturliga mördarceller (NK-celler) – funktion i det medfödda immunförsvaret
NK‑celler: kraftfulla lymfocyter i det medfödda immunförsvaret som snabbt upptäcker och dödar virusinfekterade och tumörceller — kroppens första försvar mot infektion och cancer.
Naturliga mördarceller (eller NK‑celler) är en typ av lymfocyter som är viktiga för det medfödda immunsystemet. NK‑celler ger ett snabbt svar på celler som är infekterade av virus eller på tumörceller. Svaret kan börja redan inom några dagar efter infektionen, ofta ungefär tre dagar, och kräver inte samma tid för "utbildning" som det adaptiva svaret.
Hur NK‑celler känner igen och dödar målceller
NK‑cellernas förmåga bygger på en balans mellan aktiverande och hämmande receptorer som tolkar signaler från andra celler. De viktigaste principerna är:
- Missing‑self (saknad av MHC I) – många NK‑celler har hämmande receptorer (t.ex. KIR) som känner igen MHC I‑molekyler på normala celler. När MHC I minskar, till exempel vid virusinfektion eller tumörtransformation, tappar den hämmande signalen och NK‑cellen aktiveras.
- Stress‑signaler – aktiverande receptorer (t.ex. NKG2D, NKp30, NKp46) känner igen stressmarkerade ligander på infekterade eller tumörceller och triggar dödande.
- Antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) – via Fc‑receptorn CD16 kan NK‑celler binda antikroppar som opsoniserat en måltavla och därefter döda den. Detta betyder att NK‑celler både kan verka utan och med antikroppar.
Cytotoxiska mekanismer
- Perforin och granzym – NK‑cellen frigör granula innehållande perforin (som bildar porer) och granzym‑proteaser som inducerar apoptos i målcell.
- Dödsreceptorsignalering – uttryck av FasL eller TRAIL på NK‑cellen kan aktivera dödsreceptorer på målcellen.
- Cytokiner – NK‑celler utsöndrar viktiga immunreglerande cytokiner såsom interferon‑gamma (IFN‑γ) och TNF‑α som stärker det antivirala svaret och påverkar andra immunceller.
Subtyper och markörer
Hos människor delas NK‑celler ofta in efter uttryck av CD56 och CD16:
- CD56bright – finns i lymfoid vävnad, producerar mycket cytokiner men är relativt mindre cytotoxiska.
- CD56dim – dominerar i perifert blod, är mer cytotoxiska och uttrycker ofta CD16 vilket gör dem effektiva i ADCC.
Andra relevanta markörer är NKp46, NKG2A, NKG2D och olika KIR‑varianter som reglerar aktivitet och utbildning/licensiering av NK‑celler.
Roll i immunförsvaret
NK‑celler bidrar tidigt i försvaret mot virusinfektioner (t.ex. herpesvirus) och vid tumörövervakning. Genom att utsöndra IFN‑γ påverkar de även det adaptiva immunsvaret, bland annat genom att optimera antigenpresentation och stimulera cytotoxiska T‑celler. NK‑celler samarbetar med dendritiska celler och makrofager och kan både initiera och begränsa inflammation.
Klinisk betydelse och terapi
Nedsatt NK‑cellsfunktion kan leda till svåra virusinfektioner och ökad cancerrisk. Samtidigt utnyttjas NK‑cellernas egenskaper i flera terapeutiska strategier:
- Adoptiv överföring av NK‑celler och utveckling av CAR‑NK‑celler för cancerterapi.
- Monoklonala antikroppar (t.ex. rituximab) som verkar delvis via ADCC.
- Cytokinstimulering (IL‑2, IL‑15) och läkemedel som riktar sig mot NK‑cells‑checkpoint‑receptorer (t.ex. anti‑KIR, anti‑NKG2A) för att öka antitumöraktivitet.
- BiTEs/BiKEs och liknande engagerare som binder NK‑celler till tumörceller för att förbättra cytotoxicitet.
Upptäcktens historia
I tidiga experiment på cancerpatienter och djur fann forskarna vad som kallades en "naturlig" reaktivitet: en population celler som kunde döda tumörceller utan tidigare sensibilisering. Först trodde många att dessa observationer var artefakter. År 1973 fastställdes emellertid "naturlig dödande" aktivitet hos en mängd olika arter, och man föreslog att det fanns en separat celllinje med denna förmåga. Sedan dess har omfattande forskning kartlagt NK‑cellernas molekylära mekanismer och kliniska potential.
Sammanfattningsvis är NK‑celler en snabb och flexibel del av det medfödda försvaret som kan känna igen och eliminera infekterade eller förändrade celler utan föregående antigenexponering, samtidigt som de samverkar med det adaptiva immunförsvaret för ett effektivt immunsvar.
Funktion
För att kontrollera sin cytotoxiska aktivitet har NK-celler två typer av ytreceptorer: aktiverande receptorer och hämmande receptorer. När NK-cellen är aktiverad förstör den de celler som har aktiverat den.
Små granuler i deras cytoplasma innehåller proteiner och enzymer som kallas granzymer. De frigörs i närheten av en cell som har utlöst deras verkan. Ett protein, perforin, bildar porer i målcellens cellmembran och skapar en kanal genom vilken enzymer och andra molekyler kan tränga in. Detta dödar målcellen. Detaljerna varierar beroende på om målet är ett virus, en bakterie eller en tumörcell.
Hypotes
MHC i av klass I kan fungera som en hämmande ligand för naturliga mördarceller (NK). En minskning av de normala nivåerna av MHC-klass I på ytan, en mekanism som används av vissa virus och vissa tumörer för att undvika CTL-svar, aktiverar NK-cellernas dödande.Dessa hämmande receptorer känner igen MHC-klass I-molekyler, vilket skulle kunna förklara varför NK-celler dödar celler med låga nivåer av MHC-klass I-molekyler. Denna hämning är avgörande för den roll som NK-cellerna spelar. MHC-klass I-molekyler är det huvudsakliga sättet för celler att visa upp virus- eller tumörantigen för cytotoxiska T-celler. En gemensam evolutionär anpassning till detta som ses i både intracellulära mikrober och tumörer är en långvarig nedreglering av dessa MHC I-molekyler. Detta gör cellerna ogenomträngliga för T-celler. NK-celler kan ha utvecklats som ett evolutionärt svar: förlusten av MHC skulle beröva dessa celler MHC:s hämmande effekt och göra dem sårbara för NK-cellernas angrepp.
NK-cellernas funktion i det adaptiva svaret
Det adaptiva immunsvaret skapar minnesceller efter en primärinfektion. Därefter uppstår ett snabbt svar på senare infektioner med samma antigen. Tidigare trodde man att NK-celler inte spelar någon roll i det adaptiva immunförsvaret, men nu verkar det som om de gör det.
Frågor och svar
F: Vad är naturliga mördarceller?
S: Naturliga mördarceller (eller NK-celler) är en typ av lymfocyter som är viktiga för det medfödda immunförsvaret.
F: Vilken funktion har naturliga mördarceller?
S: NK-celler ger ett snabbt svar på celler som infekterats av virus eller på bakterieceller. NK-celler reagerar också på tumörbildning.
F: När reagerar de naturliga mördarcellerna efter en infektion?
S: De naturliga mördarcellerna reagerar cirka 3 dagar efter infektionen.
F: Vad gör naturliga mördarceller unika?
S: Naturliga mördarceller är unika eftersom de har förmågan att känna igen stressade celler i frånvaro av antikroppar och MHC (major histocompatibility complex).
F: Hur bidrar de naturliga mördarcellernas unika förmåga till en snabbare immunreaktion?
S: De naturliga mördarcellernas unika förmåga att känna igen stressade celler i frånvaro av antikroppar och större histokompatibilitetskomplex (MHC) möjliggör en mycket snabbare immunreaktion.
F: Vad observerades i tidiga försök på cancerpatienter och djur?
S: I tidiga experiment på cancerpatienter och djur fann forskarna vad som kallades en "naturlig" reaktivitet, vilket innebär att en viss population av celler tycktes kunna döda tumörceller utan att vara sensibiliserade mot dem.
F: När föreslog man att det fanns en separat cellinje med naturlig avdödningsförmåga?
S: 1973 hade "naturlig dödande" aktivitet konstaterats hos ett stort antal arter, och förekomsten av en separat cellinje med denna förmåga föreslogs.
Sök