Sagal började sin karriär i Hollywood. Hon medverkade i många TV-filmer mellan 1971 och 1975. Bland annat hade hon en liten roll som receptionist i Columbo-avsnittet Candidate for Crime som regisserades av hennes far. Under 1973 arbetade hon också som bakgrundssångerska för olika sångare, bland annat Bob Dylan och Tanya Tucker.
1978 bad Kiss-basisten Gene Simmons henne att sjunga bakgrundssång på sitt soloalbum. Under denna tid var hon också medlem i rockgruppen The Group With No Name. Hon sjöng också som backup för Bette Midler. Midler anlitade henne för sin turné 1979 som en av The Harlettes. År 1981 var Sagal en backup-sångerska på Molly Hatchets album Take No Prisoners.
Sagal återvände till tv 1985. Hon var med i serien Mary med Mary Tyler Moore i huvudrollen. Detta ledde till att hon fick rollen som Peggy Bundy i sitcom-serien Gift med barn (1987-1997). Hon spelade rollen som en sexhungrig hustru från underklassen till skoförsäljaren Al Bundy. Under sin audition tog Sagal med sig sin egen röda bouffantperuk. Det utseendet för karaktären användes i serien. Som Peg bar hon peruken, capri-långa leggings med ett stort bälte och höga klackar. Allt detta var mode från 1960-talet. Serien sändes i elva år.
Efter slutet av Married... with Children gjorde Sagal många fler tv-filmer. Hon spelade också en del skådespeleri i barntecknatprogrammet Recess. Hon spelade rösten till Spinellis mamma. År 1999 gav Matt Groening henne rollen som den cyklopiska rymdskeppskaptenen Leela i hans science fiction-tecknad seriekomedi Futurama. Serien hade en kultförföljelse men avslutades efter fem år. Den sändes dock i syndikat på Adult Swim. Serien sändes senare på Comedy Central. Detta ledde till att seriens popularitet ökade. Comedy Central bestämde sig för att låta göra en serie Futurama-filmer direkt på DVD. Dessa sändes av nätverket som 16 avsnitt. Sagal spelade rollen som Leela i dessa filmer. Hon var också röstbärare i den nya säsongen som inleddes den 24 juni 2010.
Sagal gästspelade som Edna Hyde, Steven Hydes mamma, i tre avsnitt av That '70s Show. Hon var också med i NBC:s sitcom Tucker.
Sagal fick rollen som John Ritters fru i sitcom-serien 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter 2002. Ritter var med i endast tre avsnitt av den andra säsongen innan han dog. Serien upphörde 2005 efter den tredje säsongen.
År 2005 var hon med i Lost i rollen som Helen Norwood. År 2007 hade hon en roll i säsongsfinalen av The Winner. Hon spelade rollen som Glen Abbots tidigare och Joshs nuvarande lärare, som Glen har sin första sexuella erfarenhet med. Året därpå var hon med i fyra avsnitt av serien Eli Stone. För närvarande spelar hon Gemma Teller Morrow i tv-serien Sons of Anarchy. Den skapades av hennes make Kurt Sutter.
I januari 2009 samarbetade Sagal med David Faustino i ett avsnitt av Faustinos show Star-ving. Faustino spelade hennes son Bud Bundy från Married with Children. Under 2010 var hon med i Lost i ytterligare två avsnitt. År 2009 var hon med i filmen House Broken tillsammans med Danny DeVito.
2010 återvände hon till scenen i Randy Newmans musikal Harps & Angels.
