Farmakokinetik

ADME

När man utvecklar nya läkemedel är det viktigt att veta exakt vad som händer med kemikalien när den väl är administrerad. Det finns fyra viktiga farmakokinetiska parametrar, som vanligtvis kallas ADME: Absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Denna modell utvecklades för att förenkla uppfattningen om de många processer som äger rum när ett läkemedel kommer in i en organism.

• Absorption - Hur absorberas läkemedlet (genom huden, tarmen, munnen)?
• Spridning - Hur sprids den i organismen?
• Metabolism - omvandlas medicinen kemiskt i kroppen och till vad. Är dessa nya ämnen aktiva? Kan de vara giftiga?
• Utsöndring - Hur gör organismen sig av med kemikalien (via gallan, urinen, andedräkten, huden)?

Absorption

Absorption beskriver förflyttningen av ett läkemedel från doseringsformen till den plats där det verkar, vanligtvis blodet. Läkemedlets biotillgänglighet (F) är den del av det administrerade läkemedlet som når blodcirkulationen.

Faktorer som påverkar absorptionen

• Administreringsväg
• Läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper, t.ex. hur lösligt eller surt det är.
• Patientrelaterade faktorer: kön, ålder, sjukdomstillstånd, blodflöde och tillförsel till adsorptionsstället.

Administreringsväg

Enteral	Föräldrar	Aktuell
Oral	Intradermal	Ögon
Sublingual	Intravenus	Öron
Buccal	Intramuskulär	Näsan
Rektal	Intraarteriell	Lungor
	Intraartikulär	Vagina
	Intratekal	Kolon

Hur påverkar administreringsvägen läkemedelsabsorptionen?

Enteral	Föräldrar	Aktuellt
Ineffektivt - endast en del av läkemedlet absorberas.	IV-administration ger 100 % biotillgänglighet	Endast lipidlösliga läkemedel kan tränga in i huden.
Vissa sträckor är föremål för metabolism vid första passet.	Metabolism i första passet undviks
Destruktion genom magsyra och galla.	Bypass mage
Långsam	Snabbt

Effekter av lipidernas löslighet syra

När läkemedlet väl finns i kroppen kommer det in i många celler. Cellerna är omgivna av ett skyddande membran som består av två lipidlager. Därför kan endast lipidlösliga (lipofila) läkemedel komma in i cellerna. Ibland fastnar substansen i lipiderna i avfallsprodukter som måste utsöndras och lämnar kroppen utan att någonsin absorberas. Därför måste det finnas en balans mellan lipofilitet och hydrofilitet hos läkemedelsmolekylerna. Syrahalten hos en läkemedelssubstans kan också påverka absorptionen. Det är viktigt att veta hur sur eller basisk substansen är för att kroppen ska kunna acceptera den och ge våra kroppar en biologisk effekt.

• Om läkemedlet är en svag syra absorberas det bättre i magen (t.ex. aspirin eller penicillin).
• Om det är en svag bas absorberas den bättre i tarmen (t.ex. atropin, kodein). Om ett läkemedel med svag bas ges oralt kommer det att förstöras av magsyra och galla och inte ge någon positiv effekt.

Föräldrarnas administreringsväg

Ett sätt att undvika att läkemedlet måste absorberas i magsäcken (där det kan förstöras av gallan) är att injicera det i huden (intradermalt), subkutant, i muskeln (intramuskulärt) eller direkt i blodomloppet (intravenöst).

• Intravenöst (IV) levererar läkemedlet direkt till blodet och får full effekt. Absorptionen är 100 %, vilket innebär att hela läkemedlet kommer in i cirkulationssystemet. Denna metod tar cirka 2 minuter innan den börjar verka. Det finns dock en nackdel; den initiala lokala koncentrationen är hög när den injiceras snabbt, vilket innebär att det finns mycket läkemedel på ett och samma ställe. För att undvika detta måste vissa läkemedel injiceras långsamt (t.ex. kemoterapi).

• Intramuskulär injektion är den näst snabbaste metoden och tar cirka 30 minuter att komma in i blodsystemet. Detta fungerar bra eftersom musklerna har en riklig blodtillförsel. Absorptionshastigheten kan ökas när blodflödet till muskeln ökar, till exempel vid träning.

• Subkutan injektion sker mellan muskeln och dermis (huden). De är mindre smärtsamma och kan administreras själv. Nackdelen är att absorptionen tenderar att vara mycket långsammare än de två föregående vägarna.

Andra vägar är den topiska vägen, där läkemedlet appliceras direkt på den hud- eller slemhinneyta som det ska verka på. Dessa läkemedel kallas också salvor och omfattar ögondroppar, tröstkräm och eksemlotion. Även om absorptionen är långsam finns det en hög koncentration av substansen i detta enda område, vilket innebär att en farmakologisk effekt på endast den plats där den appliceras produceras.

Nässpray och inhalatorer är andra vägar som går förbi magsäcken.

Distribution

Distribution beskriver den process genom vilken ett läkemedel rör sig i kroppen när det väl har kommit in i blodcirkulationen, och hur denna rörelse kan minska koncentrationen.

Den skenbara distributionsvolymen (Vd) är den skenbara volym i vilken läkemedlet distribueras, uttryckt i liter (L).

Vd = dos/initiell plasmakoncentration

Vd är en hypotetisk vätskevolym som kommer att innehålla den totala mängden läkemedel som administreras till kroppen. När läkemedlet befinner sig i kroppen kan det förflytta sig antingen genom diffusion (genomträngning av ett membran på grund av lägre koncentration) eller genom transport i blodet. Kroppen bör betraktas som en flerkomponent, där läkemedel kan distribueras till plasma (blod) - 8 % , interstitiell vätska (en vätska som omger vävnader) - 24 %, intracelullär vätska (som omger celler) - 65 % och även fett.

Ett lägre Vd-värde tyder på att läkemedlet hålls kvar i plasman.

Ett högre Vd-värde tyder på att läkemedlet hålls kvar i volymer utanför plasma (dvs. i perifera vävnader).

Faktorer som påverkar läkemedelsdistributionen

Det finns många faktorer som påverkar läkemedelsdistributionen, men de viktigaste är följande:

• Fysikalisk-kemiska egenskaper (molekylvikt, lipofilicitet etc.): mindre föreningar passerar kapillärmembranet lättare och har därför snabbare biologisk effekt. Läkemedel med hög lipidlöslighet riskerar att ackumuleras i hjärnan och i fettdepåer.
• Blodflödet till vävnaderna: läkemedel ackumuleras snabbare i vävnader med god blodtillförsel, t.ex. hjärta, lungor och lever, i motsats till fettvävnad och ben.
• Plasmaproteinbindning: Många läkemedel binder starkt till blodproteiner, och eftersom dessa stannar kvar i blodkärlen, stannar de kvar där utan att distribueras. Av denna anledning är endast det fria (obundna) läkemedlet farmakologiskt aktivt och tillgängligt för metabolism och utsöndring.
• Sjukdomar: Vissa sjukdomar minskar plasmaproteinbindningen, vilket ökar koncentrationen av fritt läkemedel. Vid hjärnhinneinflammation och hjärninflammation blir blodkärlen mer permeabla och polära antibiotika som penicillin kan passera igenom. Däremot kan chock och hjärtsvikt göra att kapillärerna blir mindre genomsläppliga, vilket minskar läkemedelsdistributionen.
• Särskilda fack och barriärer: Dessa förhindrar att läkemedlet rör sig in i områden där dess effekter kan vara farliga, till exempel hjärnan, som har en mycket selektiv barriär.

Metabolism

Metabolism beskriver den process genom vilken ett läkemedel förändras kemiskt i kroppen till dess metabolit, som kan vara mer eller mindre aktiv. Denna process sker vanligtvis i levern, men kan också ske i plasma, lungor, mage, tunntarm, njurar och hud. Den innehåller två faser: fas 1 och fas 2.

• Fas 1-reaktion: oxidation, reduktion och hydrolys - förmedlad av enzymet cytokrom P450. Denna process gör läkemedelskemikalien mer reaktiv, gör den ofta mer giftig eller till och med mer farmakologiskt aktiv.
• Fas 2-reaktion: Glukuronidering, sulfatering, glukathionkonjugering, N-acetylering, metylering. Den "aktiverade" läkemedelsmolekylen kombineras med en annan molekyl för att producera en inaktiv förening som vanligtvis är mer vattenlöslig (polär) än den ursprungliga kemikalien. Den är också lättare att utsöndra.

Enkelt uttryckt omvandlar denna process lipidlösliga läkemedel till vattenlösliga metaboliter.

Första passet metabolism

Alla läkemedel som absorberas från tunntarmen transporteras först till levern via leverns portalvener, och i många fall metaboliseras en stor del av läkemedlet omedelbart innan det kommer in i den systemiska cirkulationen. Denna process kallas first pass metabolism. Vissa läkemedel genomgår en omfattande förstapassmetabolism så att endast cirka 10 % av den administrerade dosen kommer in i cirkulationen: "10 % biotillgänglighet". När det gäller vissa läkemedel sker metaboliseringen i tarmen innan de ens når levern.

Kinetik för eliminering av läkemedel

Kan vara av nollordning eller första ordning:

Nollordning	Första beställning
Hastigheten är konstant.	Hastigheten är inte konstant
Oberoende av läkemedlets plasmakoncentration	Proportionell till läkemedlets koncentration
Linjär	Kurvlinjärt
Aktiv transport	Passiv diffusion

Utsöndring

Detta är en elimineringsprocess genom vilken ett läkemedel eller dess metabolit avlägsnas från kroppen. Vanligtvis sker detta i njurarna (urin), men kan också ske i gallsystemet (avföring), mag-tarmkanalen, huden (svett) och lungorna (utandningsluft).

Faktorer som påverkar utsöndringen av läkemedel

Många av produkterna från levermetabolismen är vattenlösliga metaboliter av lipidlösliga läkemedel, som kommer in i den systemiska cirkulationen och transporteras till njurarna där de slutligen utsöndras i urinen.

Läkemedel och metaboliter som finns i fri vattenlösning kan också utsöndras i svett eller utandningsluft. Om läkemedlet eller metaboliten inte är fritt vattenlöslig utsöndras det normalt i tarmen via gallgången, varifrån det utsöndras i faeces.

En komplikation med denna utsöndringsväg är den enterohepatiska shunten. I denna process utsöndras läkemedlet i killen från gallgången, men återabsorberas sedan och transporteras tillbaka till levern. Konsekvensen av detta är att närvaron av läkemedlet eller metaboliten i kroppen förlängs, vilket, om metaboliten är farmakologiskt aktiv, kan förlänga läkemedlets verkningstid.

Vissa kemikalier, till exempel bly, ansamlas i vävnaderna.

 

Faktorer som påverkar plasmakoncentrationen av läkemedel

Den faktiska koncentrationen av läkemedel i plasma (blodomloppet) efter administrering beror på absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Plasmakoncentrationer av ett läkemedel efter administrering av identiska doser antingen genom intravenös injektion eller oralt. Endast ungefär hälften av den dos som administreras oralt kommer faktiskt in i cirkulationen, men läkemedlets halveringstid i plasma är cirka 3 timmar både oralt och via intravenöst.

I de flesta terapeutiska situationer ges läkemedel inte i en enda dos utan i flera doser. Detta har stor betydelse för de plasmakoncentrationer som uppnås. Tillståndet med konstanta maxima och minima kallas "steady state". Detta är den punkt där tillgängligheten till läkemedlet är lika stor som elimineringshastigheten och den optimala terapeutiska effekten uppnås.