Alzheimers sjukdom | en hjärnsjukdom som långsamt förstör hjärncellerna

Tanger och plack

Två av de viktigaste egenskaperna i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom är neurobrillary tangles (förkortat tangles), som består av ett protein som kallas tau, och senile plack (som till största delen består av ett annat protein som kallas beta-amyloid, de kallas också ibland beta-amyloid-buntar eller förkortat buntar). Tau-proteinerna som bildar trassel höll tidigare ihop en struktur inuti neuronerna som kallas mikrotubuli, som är en viktig del av neuronen; den utgör en del av cytoskelettet (cellskelettet) som är det som upprätthåller cellens form, och mikrotubuli spelar en roll i cellkommunikationen.

Både tangles och plack kan orsakas av andra sjukdomar, t.ex. Herpes simplex-virus typ 1 som undersöks som en möjlig orsak eller bidragande orsak till att utveckla Alzheimers sjukdom. Man vet inte med säkerhet om tangles och plack är en del av det som orsakar Alzheimers sjukdom eller om de är resultatet.

Mikrotubuli

Mikrotubuli består av ett protein som kallas tubulin. Tubulinet är polymeriserat, vilket innebär att molekylerna bildar samma former om och om igen som kopplas samman i grupper, och dessa grupper kopplas samman. De kan bilda långa kedjor eller andra former; i det här fallet bildar det polymeriserade tubulinet mikrotubuli. Mikrotubuli är styva rör som mikroskopiska sugrör som är ihåliga inuti. Mikrotubuli hjälper till att hålla neuronens form och är inblandade i att skicka signaler genom neuronen.

Tau

Tau är ett protein som främst finns i neuronerna i det centrala nervsystemet. De hjälper till att hålla ihop mikrotubulerna i neuronerna, och när förändringar sker i hur Tau-proteinerna ska fungera bryts mikrotubulerna sönder. De tau-proteiner som inte längre håller ihop mikrotubulerna bildar strängar som kallas fibriller, som sedan klumpar ihop sig inuti neuronen och bildar så kallade neurofibrillära trassel . Dessa klumpar, som också kallas "tau-tanglar", är allt som återstår efter att en neuron har dött.

Braak-klassificering av neurofibrillära förändringar i samband med Alzheimers sjukdom. Används för närvarande endast i forskningssyfte.
Scen	Neurofibrillära trassel i:	Symtom
I/II Transentorhinalt stadium	Transentorhinal region och entorhinal region	Inga symtom
III/IV  Limbiskt stadium	Hippocampusformationen och delar av det limbiska systemet och amygdala.	Begynnande Alzheimers sjukdom Kognitiva försämringar: minnesproblem, rumslig kognition
V/VI Isokortikalt stadium	I hela hjärnbarken	Demens: fullt utvecklad Alzheimers sjukdom

Beta-amyloid

Beta-amyloid(Aβ)-plack (även kallat "amyloid beta") börjar med ett protein som kallas amyloidprekursorprotein (APP). APP är ett av de proteiner som utgör en cells membran eller yttre hölje, som skyddar cellen. I det här fallet är det en neuron. När APP tillverkas inuti cellen sticker det ut genom cellens membran.

I olika delar av cellen, inklusive den yttersta delen av cellmembranet, skär kemikalier som kallas enzymer APP i små bitar. Dessa enzymer som gör detta är alfa-sekretas, beta-sekretas och gamma-sekretas. Beroende på vilket enzym som gör avklippningen och vilka delar av APP som avklippas kan två olika saker hända. Ett som är till hjälp och ett som orsakar bildandet av beta-amyloidplack.

Placken bildas när beta-sekretas klipper APP-molekylen i ena änden av beta-amyloidpeptiden och släpper ut sAPPβ från cellen. Gamma-sekretas skär sedan av de bitar av APP som är kvar och, som fortfarande sticker ut ur neuronens membran, i andra änden av beta-amyloidpeptiden. Efter denna klippning släpps beta-amyloidpeptiden ut i utrymmet utanför neuronen och börjar fastna på andra beta-amyloidpeptider. Dessa bitar klibbar ihop och bildar oligomerer. Olika oligomerer i olika storlekar flyter nu runt i utrymmena mellan neuronerna, vilket kan vara ansvarigt för att reagera med receptorer på närliggande celler och synapser, vilket påverkar deras förmåga att fungera.

En del av dessa oligomerer försvinner från hjärnan. De som inte rensas bort klumpar ihop sig med fler bitar av beta-amyloid. När fler bitar klumpar ihop sig blir oligomererna större och större, och nästa storlek kallas protofibriller och nästa storlek efter det kallas fibriller. Efter ett tag klumpar dessa fibriller ihop sig med andra proteinmolekyler, neuroner och icke-nervceller som flyter runt i utrymmet mellan cellerna och bildar så kallade plack.

Cerebral amyloid angiopati (CAA).

Det bildas också beta-amyloidavlagringar i väggarna (i tunica media, det mellersta lagret, och tunica adventitia eller tunica externa, det yttre lagret) i små och medelstora artärer (och ibland vener) i hjärnbarken och leptomeninges (leptomeninges är de två inre lagren - pia mater och arachnoid - av hjärnhinnorna, som är ett skyddande treskiktsmembran som täcker hjärnan).

CAA förekommer hos 30 % av personer över 60 år som inte har någon demenssjukdom, men förekommer hos 90-96 % av personer med Alzheimers sjukdom och är allvarlig i en tredjedel till två tredjedelar av dessa fall.

 

 

 

 

Etapperna

Det första området i hjärnan som påverkas av Alzheimers sjukdom är den transentorhinala regionen, som är en del av den mediala temporalloben djupt inne i hjärnan. Neuronerna börjar dö i detta område först. Det sprider sig sedan till den intilliggande entorhinala cortex (EC) som fungerar som ett centralt nav för ett utbrett nätverk som hanterar signaler för minne och rörelse (som en central tågstation med tågspår som går till olika områden).

EC är det huvudsakliga kommunikationsområdet mellan hippocampus och neocortex - som är den yttre delen av hjärnan som ansvarar för högre funktioner, t.ex. hur hjärnan uppfattar information från de fem sinnena (lukt, syn, smak, känsel och hörsel, t.ex. att se en persons ansikte och känna igen honom eller henne) och hur den genererar motoriska kommandon (t.ex. att röra på en arm eller ett ben, att gå eller springa), rumsligt resonemang, medvetet tänkande och språk.

Sjukdomen sprider sig sedan till hippocampus som är en del av det limbiska systemet. Hippocampus är den del av hjärnan som är involverad i att bilda nya minnen, organisera dem och lagra dem för senare återkallande. Det är också där känslor och sinnen, som lukt och ljud, knyts till specifika minnen. Exempel 1.: Ett minne kan göra dig glad eller ledsen. Exempel 2: En lukt kan väcka ett visst minne.

Hippocampus skickar sedan minnen till de olika delarna av hjärnhalvorna där de placeras i långtidslager och hjälper till att återskapa dem vid behov. Exempel: En vuxen som försöker komma ihåg namnet på en klasskamrat från dagis.

Förutom att hantera minnet är hippocampus också involverad i känsloreaktioner, navigering (att ta sig fram) och rumslig orientering (att veta var man befinner sig när man rör sig): Att veta hur man hittar runt i sovrummet även när ljuset är släckt).

Det finns faktiskt två delar av hippocampus, som är formad som en hästsko, en i den vänstra delen av hjärnan och en i den högra delen av hjärnan.

 
Den transentorhinala regionen, ett smalt område i den mediala tinningloben, påverkas först av Alzheimers sjukdom och sprider sig sedan till området bredvid i tinningloben, den entorhinala regionen (eller entorhinala cortex).  



 

Diagnos

Prekliniskt

Med nuvarande forskning som använder framsteg inom neuroimaging, t.ex. FDG-PET- och PIB-PET-undersökningar och analyser av cerebrospinalvätska (CSF), är det nu möjligt att upptäcka de begynnande processerna av Alzheimers sjukdom som inträffar innan symtomen börjar. Forskningen tyder på att kliniskt normala äldre personer (inga symtom alls) har biomarkörbevis för uppbyggnad av amyloidbeta (Aβ) i hjärnan. Denna amyloidbeta (Aβ) är kopplad till förändringar i hjärnans struktur och hur den fungerar som liknar det som ses hos personer med mild kognitiv nedsättning (MCI) - som kan leda till Alzheimers sjukdom - och personer med Alzheimers sjukdom.

Dessa små prekliniska förändringar (inga symtom) i hjärnan kan inträffa många år eller till och med några decennier innan en person får diagnosen Alzheimers sjukdom. Med ett stadium där det finns en viss minnesförlust, eller mild kognitiv försämring. Dessa förändringar gör att en person löper risk att utveckla de kliniska symptomen på fullskalig Alzheimers, men alla som har dessa förändringar kommer inte att få sjukdomen. Även om det inte finns något botemedel mot Alzheimers finns det nya behandlingar som håller på att utvecklas och som skulle fungera bättre i de allra första stadierna av sjukdomen.

För närvarande pågår fortfarande forskning om exakt vad som utgör den prekliniska fasen av Alzheimers sjukdom, t.ex. varför vissa personer utvecklar Alzheimers sjukdom och andra inte. Termen preklinisk fas används därför endast för forskning. Det finns en världsomspännande satsning i olika länder som forskar på detta område och som kallas World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI), som är en paraplyorganisation för neuroimagingstudier som genomförs inom ramen för det nordamerikanska ADNI, det europeiska ADNI (E-ADNI), det japanska ADNI, det australiensiska ADNI (AIBL), det taiwanesiska ADNI, det koreanska ADNI, det kinesiska ADNI och det argentinska ADNI.

De första stadierna

"Feldiagnoser i mycket tidiga stadier av Alzheimers sjukdom är ett stort problem, eftersom det finns mer än 100 sjukdomar som kan efterlikna sjukdomen. Hos personer med lindriga minnesproblem är vår noggrannhet knappt bättre än slumpen", säger studiens forskare P. Murali Doraiswamy, MBBS, professor i psykiatri och medicin vid Duke Medicine. "Med tanke på att den definitiva guldstandarden för att diagnostisera Alzheimers sjukdom är obduktion behöver vi ett bättre sätt att titta in i hjärnan."

 
Den här PiB-PET-skanningen visar mycket amyloid beta (Aβ) i hjärnan hos en person med Alzheimers sjukdom. Pib står för Pittsburghförening B (PiB) som är en typ av färgämne som injiceras i en person innan skanningen görs. Den amyloida betan absorberar PiB; när PET-undersökningen görs fluorescerar (lyser) de områden där det finns Pib. PiB-PET-undersökningar används nu inom forskningen för att upptäcka amyloid beta (Aβ) i den prekliniska fasen (innan det finns några symptom).  

Historia

År 1901 blev en 51-årig kvinna vid namn Auguste Deter intagen på Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische i Frankfurt am Main, Tyskland, som hade smeknamnet "Irrenschloss" (de sinnessjukas slott). Hon var gift och hade ett normalt liv fram till åtta månader före sin intagning, då hon började få psykologiska och neurologiska problem, såsom problem med minnet och språket, paranoia, desorientering och hallucinationer.

Hon undersöktes av en läkare i personalen som hette Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer blev intresserad av hennes fall på grund av hennes ålder. Även om effekterna av senil demens var kända vid den här tiden, började de vanligtvis inte att uppstå förrän en person var i början eller mitten av sextiotalet. Hennes fall var också anmärkningsvärt på grund av att demenssjukdomen började snabbt, endast åtta månader från de första rapporterade symtomen till dess att hon lades in.

Under en av sina undersökningar av Deter bad han henne utföra en rad enkla skrivuppgifter. Eftersom hon inte kunde göra det som begärdes, till exempel skriva sitt namn, sade hon "Jag har så att säga förlorat mig själv" ("Ich habe mich sozusagen själv förlorat").

Alzheimer lämnade sjukhuset i Franfkurt 1902 för att börja arbeta tillsammans med Emil Kraepelin vid det psykiatriska universitetssjukhuset i Heidelberg-Bergheim, och 1903 började både han och Kraepelin arbeta vid Ludwig Maximilian-universitetet i München.

När Deter dog av blodförgiftning den 8 april 1906 informerades Alzheimer och hennes hjärna skickades till München för att han skulle studera den. När han studerade prover av hennes hjärna i ett mikroskop upptäckte han neurofibriallriär trassel och buntar bestående av beta-amyloidplack, vilket är två av sjukdomens huvuddrag. Den 3 november 1906 presenterade Alzheimer resultaten av sina upptäckter i Augustes fall vid konferensen för sydvästtyska psykiatriker i Tübingen, och han publicerade sina upptäckter i fallet 1907.

1910 gav Emil Kraepelin sjukdomen namnet Alzheimers sjukdom. Alzheimers sjukdom drabbar vanligen personer i åldrarna 60-65 år, men i Deters fall - som var 55 år gammal när hon dog - hade hon en form av vad som nu kallas Early-onset Alzheimers sjukdom.

 
"Irrenschloss" (De vansinnigas slott) Det var här på City Asylum for the Insane and Epileptic i Frankfurt am Main i Tyskland som Auguste Deter blev inlagd vid 51 års ålder, bara åtta månader efter att hennes symptom började. Hon var den första person som fick diagnosen Alzheimers sjukdom, i hennes fall den tidiga typen av Alzheimers sjukdom.  



 

Berömda fall

Vem som helst kan få Alzheimers sjukdom, både rika och fattiga, kända och okända personer. Några av de kända personer som har drabbats av Alzheimers sjukdom är USA:s tidigare president Ronald Reagan och den irländska författaren Iris Murdoch, som båda har varit föremål för vetenskapliga artiklar där man undersökt hur deras kognitiva förmåga försämrades med sjukdomen.

Andra fall är den pensionerade fotbollsspelaren Ferenc Puskás, de tidigare premiärministrarna Harold Wilson (Storbritannien) och Adolfo Suárez (Spanien), skådespelerskan Rita Hayworth, Nobelpristagaren Raymond Davis, Jr, skådespelarna Charlton Heston och Gene Wilder, romanförfattaren Terry Pratchett, politikern och aktivisten Sargent Shriver, bluesmusikern B.B. King, regissören Jacques Rivette, den indiske politikern George Fernandes och 2009 års Nobelpristagare i fysik Charles K. Kao. År 2012 fick nobelprisförfattaren Gabriel García Márquez diagnosen. Finlands tidigare president Mauno Koivisto avled av sjukdomen i maj 2017. Countrysångaren Glen Campbell dog av sjukdomen i augusti 2017.

 
Ronald Reagan led av Alzheimers i 10 år