Moskva, 1924. Efter en hemsk dag tänker en herrelös hund på sin otur att leva på Moskvas gator. Till sin förvåning kommer den framgångsrike kirurgen Filip Filippovitj Preobrazjenskij och erbjuder hunden en bit korv. Överlycklig följer hunden Filip tillbaka till sin lägenhet, där den får ett stockhundenamn, Sharik.
I huset lär Sharik känna doktor Preobrazhenskys hushåll, som består av doktor Bormenthal, professorns elev och protegé och två kvinnliga tjänare. Trots professorns uttalade antikommunism gör hans frekventa medicinska behandling av partiledarna honom oberörbar. Han vägrar att minska storleken på sin sjurumslägenhet och behandlar bolsjevikerna i bostadskommittén med förakt. Sharik är imponerad av sin nya herre och glider lätt in i rollen som "en gentlemannens hund".
När Shariks hälsa förbättras förbereder professorn sig för att operera honom. Sharik släpas in i labbet i nacken. Där sövs han och en operation påbörjas. Medan Bormenthal assisterar ger professorn honom en mänsklig hypofys och mänskliga testiklar.
Under veckorna efter operationen är hushållet förbluffat när Sharik börjar förvandlas till en otroligt ovårdad människa. I efterdyningarna försöker professorn och Bormenthal tålmodigt lära Sharikov grundläggande etikett. Istället hånar Sharikov idén om att uppföra sig som en kvarleva från tsarismen. Han insisterar på att det är bättre att uppträda, som han uttrycker det, "naturligt". Som ett resultat av detta svär Sharikov inför kvinnor, vägrar att raka sig och klär sig som en slarver.
Under tiden gör Sharikov professorens liv till ett helvete. Han ertappas med att försöka våldta en av de kvinnliga tjänarna. Bormenthal blir rasande och slår Sharikov och tvingar honom att be om ursäkt. Rasande lämnar Sharikov lägenheten och förblir borta i flera dagar.
Senare ber Bormenthal professorn om tillåtelse att ge Sharikov arsenik och kallar honom en man med "hundhjärta". Professorn blir förskräckt och beordrar Bormenthal att inte "förtala hunden". Han förklarar att de mänskliga kroppsdelarna, som kom från ett fyllo, är ansvariga för alla Sharikovs defekter. Bormenthal föreslår då att de gör om operationen, med hjälp av ett genis kropp. Återigen vägrar professorn och förklarar att operationen var avsedd att förbättra människosläktet. Professorn bryter med sin tidigare övertygelse och medger att vilken bondekvinna som helst kan föda ett geni och att eugenik är slöseri med tid. Avslutningsvis vägrar professorn att tillåta mordet på Sharikov eller att ångra operationen, som lätt skulle kunna döda även honom.
Kort därefter återvänder Sharikov och förklarar att han har fått ett jobb av den sovjetiska staten. Han tillbringar nu sina arbetsdagar med att strypa lösdrivande katter, vars päls används för att imitera ekorrar. Snart därefter tar Sharikov med sig en kvinnlig medarbetare hem, som han presenterar för professorn som sin nya sambo.
Istället för att ge dem ett eget rum, som Sharikov kräver, tar professorn kvinnan åt sidan och förklarar att Sharikov är resultatet av ett laborexperiment som gått fruktansvärt fel. Kvinnan, som hade trott att Sharikov var en veteran från Röda armén som sårades under det ryska inbördeskriget, lämnar lägenheten i tårar. Sharikov hotar med att avskeda henne. Bormenthal slår återigen Sharikov och får honom att lova att inte göra något sådant.
Dagen därpå anländer en högt uppsatt partitjänsteman och berättar för professorn att Sharikov har anmält honom till den hemliga polisen, Tjeka. Partitjänstemannen förklarar att inget kommer att hända honom på grund av statens misstro mot Sharikov och går därifrån. När Sharikov återvänder beordrar professorn och Bormenthal honom att lämna lägenheten för gott. Istället vägrar Sharikov och drar en revolver. Professor och Bormenthal är rasande och kastar sig över honom.
Den kvällen råder en olycksbådande tystnad i lägenheten och ljuset är tänt i många timmar efter sänggåendet. Under de följande dagarna ser professorn och Bormenthal mycket mer avslappnade ut än någon gång före Sharikovs ankomst. Så småningom anländer polisen med en husrannsakan. De kräver att få träffa Sharikov. Utan att låta sig skrämmas beordrar professorn Bormenthal att kalla på Sharikov, som långsamt förvandlas tillbaka till en hund. Professorn förklarar förändringen som ett naturfenomen, även om det är uppenbart för läsaren att han och Bormenthal i själva verket helt enkelt har utfört den omvända operationen. Polisen ger sig av.
Efter detta återupptar den helt hundlika Sharik lyckligt sin status som gentlemannens hund. Han blir dock snart skräckslagen när han ser professorn ta hem en mänsklig hjärna och ta bort hypofysen...
