Staden har fått sitt namn efter indianernas ord för Kaskaskaskia-floden. På platsen för Kaskaskaskia hade det funnits en indiansk by i tusentals år. År 1703 startade franska jesuitmissionärer ett uppdrag. De ville ändra Illini-folkets (indianerna) religion till katolicism. Den första stenkyrkan byggdes 1714. Fransmännen hade också en pälshandelsplats i byn. Franska nybyggare kom för att odla och bryta bly på Missourisidan av floden. År 1718 blev Kaskaskaskia huvudstad i Övre Louisiana och ett fort, Fort de Chartres,byggdes. Från början var Kaskaskaskia en fransk/indisk bosättning, med några få fransmän och många Illinois och andra indianer. År 1707 var befolkningen cirka 2 200 personer. De flesta var Illinois, som levde något avskilt från européerna. Från fransmännen, indianerna och deras blandade ättlingar i Kaskaskaskia kom voyageurs och coureurs des bois. De utforskade och jagade i Missouriflodens område. Fransmännen ville handla med alla präriestammar och med den spanska kolonin i New Mexico. Denna idé skrämde spanjorerna. Utforskaren Claude Charles Du Tisne upprättade handelsförbindelser med Prärieindianerna 1719.
Kung Ludvig XV skickade en klocka till Kaskaskaskia 1741 för dess kyrka. Under det franska styret var Kaskaskaskia och de andra jordbruksbygderna i Illinois Country viktiga för att förse Lower Louisiana, särskilt New Orleans, med vete och majs. Jordbrukarna skickade tonvis med mjöl söderut under årens lopp. Dessa basgrödor kunde inte växa i Louisianas klimat.
År 1733 byggde fransmännen Fort Kaskaskaskia. Britterna förstörde fortet 1763 under det franska och indianska kriget. Efter kriget gav Frankrike upp territoriet öster om floden. Många fransktalande människor från Kaskaskaskia och andra koloniala städer flyttade väster om Mississippi till de av spanjorerna kontrollerade bosättningarna i övre Louisiana, bland annat Ste. Genevieve och St. Louis.
Den 4 juli 1778, under den amerikanska revolutionen, intogs staden av George Rogers Clark och hans styrka på 200 man, däribland kapten Leonard Helm. Det var ett av de västligaste slagen under revolutionen. Församlingen ringde i kyrkklockan för att fira, som sedan dess har kallats "frihetsklockan". Klockan finns i en tegelbyggnad nära Church of the Immaculate Conception. Tegelkyrkan byggdes 1843 i fyrkantig fransk stil.
Kaskaskaskia var ett centrum för den regionala ekonomin och var huvudstad i Illinois Territory från 1809 tills Illinois blev en delstat 1818. Zaskaskia fortsatte att vara delstatens huvudstad fram till 1819. Dess högsta befolkning var cirka 7 000 personer innan huvudstaden flyttades 1819 till Vandalia. Även om införandet av ångbåtar på Mississippifloden hjälpte ekonomierna i flodstäderna under 1800-talet, hade deras användning också förödande miljöeffekter. Förlusten av träd (avskogning) längs flodbankerna orsakades av att ångbåtsbesättningarna högg ner träd för att mata maskineldarna. Flodbankerna blev instabila och kollapsade i vattnet.
Till en början hade staden ett bra läge där Kaskaskaskia- och Mississippifloderna flyter samman. Men från St Louis till Ohioflodens sammanflöde blev Mississippi bredare och grundare, med svårare översvämningar som följd. Mycket av Kaskaskaskia och andra franska kolonialstäder har gått förlorat genom översvämningar och erosion. Efter den stora översvämningen 1844 återuppbyggdes Kaskaskaskia söderut. Den ursprungliga platsen blev en ö, omgiven av Mississippifloden. Översvämningen 1881 förstörde den ursprungliga staden, och Mississippi flyttade in i Kaskaskaskia-flodens kanal och passerade öster i stället för väster om staden. Delar av staden återuppbyggdes i det nya området.
När Mississippi fortsatte att flyta genom sin nya bädd, avsattes jord så att byn fysiskt blev knuten till flodens västra strand, som ligger i delstaten Missouri. Nu översvämmas regelbundet en bayou, den gamla flodbädden. Den har en bro för att föra trafik över den. År 1893 flyttade invånarna i staden och byggde upp kyrkan för den obefläckade avlelsen på Kaskaskaskia Island.
År 1950 bodde endast 112 personer i Kaskaskaskia. År 1970 hade befolkningen sjunkit till 79 och fortsatte att sjunka till 33 år 1980. Staden översvämmades med nio fot vatten vid den stora översvämningen 1993, vilket nådde upp till byggnadernas tak. År 2000 var Kaskaskaskia, med endast nio invånare, nästan en spökstad och det minst folkrika inkorporerade samhället i delstaten Illinois.
