Berättelsen är tänkt att utspela sig i mitten av 1300-talet i Genua. Genua (på italienska Genova) är nu en stad i Italien, men på den tiden var Italien ännu inte ett land, och Genua var liksom Venedig en liten republik som styrdes av en doge (uttalas "Doadz" på engelska, men är ett italienskt ord som betyder "hertig"). Fram till tiden för denna berättelse hade doge alltid valts bland en av de rika patrikerna. De vanliga, vanliga människorna (plebejerna) kunde inte väljas till doge.
I början av berättelsen är Fiesco doge i Genua. Han har en dotter Maria. Maria har blivit förälskad i Simon Boccanegra som är plebej, så han skulle inte vara tillräckligt viktig för att få gifta sig med henne, även om han har blivit en hjälte eftersom han har kämpat mot många pirater. Simon och Maria har fått ett barn, en ung flicka. Efter att hon hade fötts gavs hon till en gammal kvinna att ta hand om, men en dag dog den gamla kvinnan och det lilla barnet vandrade iväg ensamt. Greve Grimaldi hittade henne vandrande vid havsstranden och tog henne till sig och tog hand om henne som om hon vore hans eget barn.
Ingen vet vad som har hänt med barnet. Greve Grimaldi vet inte vem hon är. Han tror att hon är föräldralös.
Prolog
När operan börjar övertalar Paolo, ledaren för plebejpartiet, Pietro att uppmuntra plebejerna att rösta på Simon Boccanegra som ny doge i Genua. Boccanegra anländer och går med på att han skulle bli doge om han blev vald. Simon tror att detta skulle få Fiesco att låta honom gifta sig med Maria. De senaste tre månaderna har Fiesco låst in sin dotter i palatset eftersom hon hade fått ett barn med Simon.
Maria dör (vi ser henne aldrig i operan). Fiesco beklagar nu sin dotters död. Simon ber Fiesco att förlåta honom. Fiesco berättar inte för honom att Maria just har dött. Han lovar att förlåta honom endast om Simon låter honom få sitt barnbarn. Simon förklarar att han inte kan göra det eftersom barnet har försvunnit. Han går in i Marias rum och finner att hon är död. Folket sjunger glatt eftersom Simon är den nya doge.
Första akten
Handlingen i första akten utspelar sig 25 år senare. Simon är fortfarande doge. Han har skickat många av sina fiender i exil och tagit deras egendom. Greve Grimaldi är en av de personer som har förvisats. I Grimaldis slott kallar sig Fiesco för Andrea Grimaldi så att folk inte vet vem han är. Han konspirerar med Simons fiender för att störta honom. Han vet inte att hans barnbarn (Simons dotter) är den unga dam som heter Amelia Grimaldi och som bor i slottet.
I början av första akten ser vi Amelia sjunga en vacker sång om morgonen, havet och stjärnorna. Hon har en älskare, Gabriele Adorno. När han anländer varnar hon honom för farorna med politiska komplotter. Nyheten kommer att Doge kommer. Amelia är orolig för att dogen ska tvinga henne att gifta sig med Paolo, så hon ber Gabriele att omedelbart be Andrea (som i själva verket är Fiesco) om tillåtelse att gifta sig med dem. Fiesco går med på det. Han berättar för Gabriele att hon var en fattig föräldralös som hade hittats (han inser inte att det är hans barnbarn). Gabriele säger att han inte bryr sig om det, så Fiesco välsignar äktenskapet.
Simon kommer in. Han berättar för henne att greve Grimaldi är förlåten och kan återvända hem. Han frågar henne om hon vill gifta sig med Paolo, men hon vägrar. Hon berättar för honom att hon är föräldralös och hon visar honom en medaljong med en bild på sin mor. Simon inser att Amelia är hans sedan länge försvunna dotter. De är mycket lyckliga över att ha hittat varandra. När Paolo kommer in säger Simon till honom att han inte kan gifta sig med henne. Paolo blir rasande och bestämmer sig för att kidnappa Amelia.
I nästa scen ser vi Simon omgiven av plebejiska och patriciska medlemmar i sitt råd. De diskuterar om de ska sluta fred med republiken Venedig. Plötsligt kommer en folkmassa in och ropar att Simon ska dö. De jagar Gabriele. Gabriele erkänner att han dödade Lorenzino för att han försökte kidnappa Amelia. När Lorenzino låg döende hade han sagt att han hade fått order av en viktig person att kidnappa henne. Adorno gissar att Simon måste ha beordrat kidnappningen. Han är på väg att attackera honom när Amelia rusar in och stoppar slagsmålet Simon arresterar Gabriele. Han inser att Paolo måste vara den riktiga kidnapparen och får alla (inklusive Paolo) att förbanna honom. Simon och hans dotter lämnas ensamma på scenen i slutet av akten.
Andra akten
Paolo är rädd. Han är rasande på Simon och bestämmer sig för att förgifta honom. Fiesco och Gabriele tas in. Han säger till Fiesco att han kan bli fri om han mördar Simon. Fiesco vägrar. Precis när Fiesco och Gabriele ska gå frågar Paolo Gabriele om han vet att Amelia är här i palatset och har en affär med Simon. Gabriele blir rasande. När Amelia kommer in förnekar hon historien. Hon säger till Gabriele att hon älskar honom och försöker övertala honom att gå, men Simon kommer och Gabriele gömmer sig.
Amelia berättar för Simon att hon skulle dö för Gabriele. Simon går med på att benåda honom. Han dricker ur ett förgiftat glas vin, som Paolo hade ställt på bordet, och somnar. Gabriele försöker döda honom, men Amelia stoppar honom. Simon vaknar upp. Han berättar för Gabriele att Amelia är hans dotter. Gabriele ber Simon om förlåtelse och lovar att han ska kämpa för honom.
Tredje akten
Det sker i en stor sal med utsikt över hamnen. Fiesco har släppts fri, men Paolo är dömd till döden för att ha lett upproret mot doge. Paolo berättar för Fiesco att han har förgiftat Simon. Fiesco går till Simon, som nu är döende (giftet verkar långsamt). Simon känner igen sin gamla fiende som han trodde var död. Han berättar med glädje för honom att Amelia är hans sedan länge försvunna barnbarn. Fiesco känner sig fruktansvärt ledsen och berättar för Simon om giftet. Gabriele och Amelia har precis gift sig. De upptäcker att hennes far och farfar nu är vänner. Simon ber Gabriele att bli nästa doge när han dör. Fiesco går till fönstret och tillkännager för publiken att Gabriele Adorno nu är den nya doge och att Simon Boccanegra är död.
