Ursprung
Missourisynoden startades av flera tyska lutheraner i USA. F. C. D. Wyneken utförde missionsarbete i Indiana, Ohio och Michigan. Martin Stephan startade en gemenskap av lutheraner i Perry County, Missouri, och St Louis, Missouri. Wilhelm Löhe skickade missionärer till Michigan och Ohio.
Den sachsiska invandringen
I kungariket Sachsen på 1800-talet trodde den lutherske pastorn Martin Stephan och många av hans anhängare att deras kyrka skulle tvingas gå samman med den reformerta kyrkan. På grund av detta lämnade Stephan och mellan 600 och 700 andra lutheraner från Sachsen Tyskland för att flytta till USA i november 1838. De hade fem fartyg.
Deras fartyg anlände till New Orleans mellan den 31 december 1838 och den 20 januari 1839. Ett av fartygen gick förlorat till sjöss. Därefter bosatte de sig i Perry County, Missouri. Till en början var Stephan biskop. Senare sa andra medlemmar att Stephan var korrupt och en otuktig man, så han sparkades ut. Detta gjorde att C. F. W. Walther blev den nya ledaren.
Missionärerna från Löhe
År 1842 började en tysk pastor vid namn Wilhelm Löhe skicka missionärer till Amerika. De startade församlingar i Ohio, Michigan och Indiana.
Grundandet och de första åren
År 1844 och 1845 började de tre grupperna som nämns ovan (saxarna, Löhe-missionärerna och Wyneken) tala om att starta en synod. Den 26 april 1847 träffades tolv pastorer i Chicago, Illinois, och startade officiellt German Evangelical Lutheran Synod of Missouri, Ohio and Other States. Walther var den första presidenten.
Synoden var konservativ. Löhe lämnade den eftersom han inte höll med om en del av dess lära.
Den synodala konferensen
År 1857 och 1872 ingick LCMS en gemenskap med fem andra konservativa lutherska synoder. Dessa grupper bildade Evangelical Lutheran Synodical Conference of North America.
Övergång till engelska
Under de trettio åren efter starten fokuserade Missourisynoden på tysktalande lutheraner. År 1872 startade medlemmar av Missourisynoden tillsammans med tre andra synoder "English Evangelical Lutheran Conference of Missouri". Denna grupp inriktade sig på engelsktalande lutheraner. Den blev en självständig synod 1888 och gick samman med LCMS 1911.
Engelska blev allt vanligare inom LCMS under 1900-talets två första decennier. En del kyrkor slutade med alla tyska gudstjänster.
Efter andra världskriget
År 1947 förkortade synoden sitt namn till "The Lutheran Church-Missouri Synod". År 1964 gick National Evangelical Lutheran Church, en historiskt sett finsk-amerikansk luthersk kyrka, samman med LCMS. År 1971 gick Synod of Evangelical Lutheran Churches, en historiskt sett slovakisk-amerikansk kyrka, samman med LCMS.
Synodalkonferensen upplöstes 1963. Sex år senare bildade LCMS tillsammans med flera andra lutherska synoder Lutheran Council in the United States of America (LCUSA). Dessa var moderata och liberala. Därefter började LCMS bli mer konservativt igen.
Några av de mer liberala professorerna och studenterna lämnade Concordia Seminary och startade Seminex. År 1976 lämnade omkring 250 av de mer liberala församlingarna synoden. Därefter lämnade LCMS LCUSA.