Den 13 augusti 1923, mitt under Ruhrkrisen, utsågs han till kansler och utrikesminister i en stor koalitionsregering. Som kansler gjorde Stresemann stora insatser för att lösa krisen. Under det så kallade krisåret (1923) visade han styrka genom att avbryta det folkliga fredliga motståndet i Ruhrområdet. Eftersom Tyskland inte längre kunde betala de strejkande arbetarna tryckte man mer och mer pengar, vilket slutligen ledde till hyperinflation. Hans Luther, som var den dåvarande finansministern, avslutade denna katastrofala process genom att införa en ny valuta, Rentenmark, vilket lugnade folket med att det demokratiska systemet var villigt och kapabelt att lösa brådskande problem.
Stresemanns beslut att upphöra med det passiva motståndet motiverades av att han ansåg att det enda sättet att få befrielse från fördragets strängare bestämmelser var att göra en god tro på att uppfylla Versaillesvillkoren. Han, liksom praktiskt taget alla tyskar, ansåg att Versailles var ett betungande diktat som besudlade nationens heder. Han ansåg dock att ett försök att uppfylla fördragets villkor var det enda sättet för Tyskland att visa att skadeståndsnotan verkligen översteg dess kapacitet. Han ville också återfå Rhenlandet - han skrev till kronprinsen den 23 juli 1923: "Det viktigaste målet för tysk politik är att befria det tyska territoriet från utländsk ockupation. Först måste vi ta bort stryparen från vår hals".
Vissa av hans åtgärder - som hans vägran att ta itu med de skyldiga till ölhallskuppen - gjorde dock socialdemokraterna främmande för honom. De lämnade koalitionen och orsakade dess sammanbrott den 23 november 1923. Stresemann stannade kvar som utrikesminister i sin efterträdares regering, centrismen Wilhelm Marx. Han förblev utrikesminister resten av sitt liv i åtta på varandra följande regeringar, som varierade från center-höger till center-vänster.
Som utrikesminister hade Stresemann många framgångar. Hans första anmärkningsvärda prestation var Dawesplanen från 1924, som minskade Tysklands totala reparationsåtagande och omorganiserade Reichsbank.
När Sir Austen Chamberlain blev brittisk utrikesminister ville han ha en brittisk garanti för Frankrike och Belgien, eftersom den angloamerikanska garantin hade fallit bort på grund av USA:s vägran att ratificera Versaillesfördraget. Stresemann skrev senare: "Chamberlain hade aldrig varit vår vän. Hans första handling var att försöka återupprätta den gamla Ententen genom en tremaktsallians mellan England, Frankrike och Belgien, riktad mot Tyskland. Den tyska diplomatin stod inför en katastrofal situation". Stresemann tänkte sig att Tyskland skulle garantera sina västra gränser och lovade att aldrig mer invadera Belgien och Frankrike, tillsammans med en garanti från Storbritannien att de skulle komma till Tysklands hjälp om Frankrike anföll. Tyskland var vid denna tidpunkt inte i stånd att anfalla, vilket Stresemann skrev till kronprinsen: "Avståendet från en militär konflikt med Frankrike har endast en teoretisk betydelse, eftersom det inte finns någon möjlighet till krig med Frankrike". Stresemann förhandlade fram Locarnofördragen med Storbritannien, Frankrike, Italien och Belgien. På den tredje förhandlingsdagen förklarade Stresemann Tysklands krav för den franske utrikesministern Aristide Briand. Stresemann skrev att Briand "nästan föll av sin soffa när han hörde mina förklaringar". Stresemann sade att Tyskland inte ensamt skulle göra uppoffringar för freden, att europeiska länder skulle avstå kolonier till Tyskland, att nedrustningskontrollkommissionen skulle lämna Tyskland, att den engelsk-franska ockupationen av Rhenlandet skulle upphöra och att Storbritannien och Frankrike skulle avväpna på samma sätt som Tyskland hade gjort. Fördragen undertecknades i oktober 1925 i Locarno. Tyskland erkände för första gången officiellt den västra gränsen efter första världskriget, garanterades fred med Frankrike och lovades inträde i Nationernas förbund samt evakuering av de sista allierade ockupationstrupperna från Rhenlandet. Tysklands östra gränser garanterades Polen endast av Frankrike, inte genom ett allmänt avtal.
Stresemann var inte villig att ingå ett liknande avtal med Polen: "Det kommer inte att bli något Locarno i öst", sade han. Dessutom uteslöt han aldrig att man skulle använda våld för att återta Tysklands östra territorier som hade kommit under polsk kontroll till följd av Versaillesfördraget. Orsaken var de grymheter mot den tyska minoriteten i de tidigare tyska territorierna som begicks av eller tolererades av den polska regeringen, se: och Hermann Rauschning. Vid Nationernas förbunds möte den 15 december 1928 i Lugano formulerade Stresemann en rasande anklagelse mot Polen på grund av dessa brott som var välkända för Nationernas förbund. Ordföranden Aristide Briand, Frankrikes utrikesminister, avslutade sessionen efter detta tal med orden: "Nationernas förbund får aldrig bryta det heliga stödet för minoritetsrättigheterna."
Efter denna försoning med Versaillesmakterna försökte Stresemann att dämpa den växande misstänksamheten mot Sovjetunionen. Han sade till Nikolaj Krestinskij i juni 1925, vilket finns med i hans dagbok: "Jag hade sagt att jag inte skulle komma att ingå ett fördrag med Ryssland så länge vår politiska situation i andra riktningen inte var klarlagd, eftersom jag ville besvara frågan om vi hade ett fördrag med Ryssland med nej". Berlinfördraget som undertecknades i april 1926 bekräftade och förstärkte Rapallofördraget från 1922. I september 1926 upptogs Tyskland i Nationernas förbund som permanent medlem av säkerhetsrådet. Detta var ett tecken på att Tyskland snabbt höll på att bli en "normal" stat och försäkrade Sovjetunionen om Tysklands uppriktighet i Berlinfördraget. Stresemann skrev till kronprinsen: "Alla de frågor som i dag sysselsätter det tyska folket kan av en skicklig talare inför Nationernas förbund förvandlas till lika många irritationsmoment för Ententen". Eftersom Tyskland nu hade vetorätt mot förbundets resolutioner kunde det få eftergifter från andra länder när det gällde ändringar av den polska gränsen eller Anschluss med Österrike, eftersom andra länder behövde hennes röst. Tyskland kunde nu agera som "talesman för hela den tyska kulturgemenskapen" och därmed provocera de tyska minoriteterna i Tjeckoslovakien och Polen.
Stresemann var medvinnare av Nobels fredspris 1926 för dessa insatser.
Tyskland undertecknade Kellogg-Briand-pakten i augusti 1928. Den avstod från att använda våld för att lösa internationella konflikter. Även om Stresemann inte föreslog pakten övertygade Tysklands anslutning många människor om att Weimar-Tyskland var ett Tyskland som man kunde resonera med. Denna nya insikt bidrog till Youngplanen från februari 1929 som ledde till ytterligare minskningar av Tysklands reparationsbetalningar.
Gustav Stresemanns framgång berodde till stor del på hans vänliga personlighet och hans vilja till förändring. Han var nära personlig vän med många inflytelserika utlänningar. Den mest kända var Briand, med vilken han delade fredspriset.
Stresemann var dock inte på något sätt profransk. Hans främsta bekymmer var hur Tyskland skulle kunna befrias från den börda av reparationsbetalningar till Storbritannien och Frankrike som Versaillesfördraget ålade landet. Hans strategi för detta var att skapa en ekonomisk allians med Förenta staterna. USA var Tysklands viktigaste källa till livsmedel och råvaror och en av Tysklands största exportmarknader för tillverkade varor. Tysklands ekonomiska återhämtning låg således i USA:s intresse och gav USA ett incitament att hjälpa Tyskland att slippa undan reparationsbördan. Dawes- och Youngplanerna var resultatet av denna strategi. Stresemann hade ett nära förhållande till Herbert Hoover, som var handelsminister 1921-28 och president från 1929. Denna strategi fungerade anmärkningsvärt bra tills den spårade ur av den stora depressionen efter Stresemanns död.
Under sin tid i utrikesministeriet började Stresemann mer och mer acceptera republiken, som han först hade avvisat. I mitten av 1920-talet, efter att ha bidragit mycket till en (tillfällig) konsolidering av den svaga demokratiska ordningen, betraktades Stresemann som en Vernunftrepublikaner (republikan av förnuft) - någon som accepterade republiken som det minsta av alla onda, men som i sitt hjärta fortfarande var lojal mot monarkin. Den konservativa oppositionen kritiserade honom för att han stödde republiken och alltför villigt uppfyllde västmakternas krav. Tillsammans med Matthias Erzberger och andra angreps han som en Erfüllungspolitiker ("uppfyllelsepolitiker").
När han 1925 för första gången föreslog ett avtal med Frankrike klargjorde han att han genom att göra detta ville "få fria händer att säkra en fredlig förändring av gränserna i öster och [...] koncentrera sig på en senare inkorporering av de tyska territorierna i öster". Samma år, medan Polen befann sig i en politisk och ekonomisk kris, inledde Stresemann ett handelskrig mot landet. Stresemann hoppades på en upptrappning av den polska krisen, vilket skulle göra det möjligt för Tyskland att återta de territorier som Polen avstått från efter första världskriget, och han ville att Tyskland skulle få en större marknad för sina produkter där. Stresemann vägrade därför att engagera sig i något internationellt samarbete som skulle ha "i förtid" återställt den polska ekonomin. Som svar på ett brittiskt förslag skrev Stresemann till den tyske ambassadören i London: "[En] slutlig och varaktig rekapitalisering av Polen måste skjutas upp tills landet är moget för en gränsreglering enligt våra önskemål och tills vår egen ställning är tillräckligt stark". Enligt Stresemanns brev skulle det inte bli någon uppgörelse "förrän [Polens] ekonomiska och finansiella nödläge har nått ett extremt stadium och reducerat hela den polska politiska kroppen till ett tillstånd av maktlöshet".
Gustav Stresemann dog av en stroke i oktober 1929 vid 51 års ålder. Hans massiva gravplats ligger på kyrkogården Luisenstadt i Berlin vid Südstern i Kreuzberg och innehåller verk av den tyske skulptören Hugo Lederer. Stresemanns plötsliga och för tidiga död, liksom hans "pragmatiskt moderata" franska motsvarighet Aristide Briands död 1932 och mordet på Briands efterträdare Louis Barthou 1934, lämnade ett tomrum i det europeiska statsmannaskapet som ytterligare lutar åt den hala vägen mot andra världskriget.
Gustav och Käthe fick två söner, Wolfgang och Joachim Stresemann.
