Prolog: En cirkusdirektör presenterar alla sina djur. Det sista djuret är Lulu själv, som bärs upp på scenen och presenteras som en orm.
Akt I
Scen 1: Lulu, hustru till Dr. Goll, en gammal läkare, får sitt porträtt målat. Dr Schön, en tidningsredaktör som räddade Lulu när hon levde på gatan, har nu en kärleksaffär med henne. Dr Schöns son Alwa anländer, ursäktar sig och han och Dr Schön går därifrån. Målaren vill älska med Lulu. Dr Goll kommer oväntat in, ser att de två är ensamma, kollapsar och dör av en hjärtattack.
Scen 2: Lulu har nu gift sig med målaren. Hon får ett telegram där det står att Dr. Schön är förlovad. Schigolch, en luffare, besöker henne. Han verkar ha haft något med henne att göra i det förflutna. Dr Schön anländer. Han talar som om Schigolch är Lulus far. Han har kommit för att be Lulu att hålla sig utanför hans liv från och med nu. Hon tar ingen hänsyn och går efter att hennes make, målaren, anländer. Dr Schön berättar för Painter om deras affär och säger att han måste prata med sin fru om det. Målaren går, men i stället för att gå för att prata med Lulu skär han sig själv i halsen och dör. Lulu verkar inte bry sig och säger bara till dr Schön "Du ska gifta dig med mig ändå".
Scen 3: Lulu, som arbetar som dansare, sitter i sitt omklädningsrum tillsammans med Alwa. De pratar om en prins som är kär i Lulu och som vill gifta sig med henne. Lulu går ut för att gå upp på scenen, men vägrar att gå upp eftersom dr Schön och hans fästmö sitter i publiken. Dr Schön kommer in och försöker övertala henne att uppträda. När de två är ensamma berättar hon för Schön att hon funderar på att åka med prinsen till Afrika. Dr Schön inser att han inte kan leva utan henne, och Lulu får honom att skriva ett brev till sin fästmö där han skriver att han inte vill gifta sig med henne. Lulu fortsätter med föreställningen.
Andra akten
Scen 1: Lulu har nu gift sig med Dr. Schön, som är full av svartsjuka eftersom så många män och en kvinna verkar älska Lulu. En av dem, den lesbiska grevinnan Geschwitz, besöker henne för att bjuda in henne till en bal, men går därifrån när dr Schön ogillar det. När de två går ut kommer grevinnan tillbaka och gömmer sig. Två andra beundrare, akrobaten och skolpojken, kommer också in, och alla börjar prata med Lulu när hon återvänder. Alwa kommer och beundrarna gömmer sig när Alwa säger till Lulu att han älskar henne. Dr Schön återvänder, ser akrobaten och börjar ett långt gräl med Lulu. Så småningom hittar han de andra som gömmer sig. Han ger Lulu en revolver och säger åt henne att ta livet av sig, men hon skjuter Schön istället. Polisen anländer för att arrestera Lulu för mordet.
Intermezzo: Under musiken i intermezzot visas en stumfilm. I den ser vi hur Lulu tas av polisen, ställs inför rätta och sätts i fängelse. Sedan ser vi hur hon medvetet får sjukdomen kolera och förs till sjukhus. Grevinnan Geschwitz besöker henne och ger henne sina egna kläder så att Lulu kan fly förklädd till grevinnan.
Scen 2: Grevinnan Geschwitz, Alwa och akrobaten befinner sig i samma rum som i akt II, scen 1. De väntar på Schigolch som ska ta grevinnan till sjukhuset. Hon ska ge upp sin egen frihet genom att ta Lulus plats så att ingen ska upptäcka att hon har rymt förrän det är för sent. Akrobaten säger att han kommer att gifta sig med Lulu och flytta med henne till Paris där de två kommer att arbeta i en föreställning tillsammans. Schigolch åker med grevinnan och återvänder sedan med Lulu, som är så sjuk av sin sjukdom att akrobaten inte följer sin plan utan går iväg för att hämta polisen i stället. Schigolch skickas iväg för att köpa tågbiljetter, och när de lämnas ensamma säger Alwa och Lulu att de älskar varandra och går med på att åka iväg tillsammans.
Akt III
Scen 1: Lulu och Alwa bor nu i Paris. Scenen är en fest på ett kasino. Lulu tvingas genom utpressning att arbeta på en bordell i Kairo av akrobaten och en hallick. Polisen vill fortfarande ha henne för mordet på Dr Schön och akrobaten och hallickarna säger till henne att de kommer att ta henne till polisen om hon inte gör som de säger. Schigolch anländer och ber om pengar. Hon övertalas att locka bort akrobaten till ett hotell och mörda honom. När de har gått kommer nyheten att järnvägsbolaget har slut på pengar. Gästerna har alla fått pengar i bolaget. Festen bryts snabbt upp och i förvirringen lyckas Lulu byta kläder med en ung man. Hon flyr tillsammans med Alwa precis innan polisen kommer för att fånga henne.
Scen 2: Lulu och Alwa bor nu hos Schigolch. De är fattiga i London så att polisen inte kan hitta dem. Lulu arbetar som prostituerad. Hon anländer med en kund, en professor (spelad av samma skådespelare som dr Goll, Lulus första man). Grevinnan Geschwitz anländer sedan med ett porträtt av Lulu som hon har tagit med sig från Paris. Alwa hänger upp det på väggen. Lulu går ut och återvänder med en annan kund, negern (spelad av samma skådespelare som målaren, Lulus andra man). Han vägrar att betala innan han älskar och dödar Alwa i en kamp. Schigolch tar bort kroppen medan Geschwitz funderar på att ta livet av sig, men ger upp tanken när hon inser att Lulu inte bryr sig om det. Så småningom går Lulu ut och kommer tillbaka med en tredje klient (spelad av samma skådespelare som dr Schön, Lulus tredje man). Han diskuterar priset och är på väg att gå när Lulu bestämmer sig för att hon ska ligga med honom för mindre än sitt vanliga arvode. Denna klient, som i själva verket är Jack the Ripper, mördar Lulu och på väg ut dödar han även grevinnan, som svär sin kärlek till Lulu när ridån går ner.
