Kerouac publicerade några noveller och recensioner i tidskrifter och tidningar i New York på 1940-talet. Han arbetade kortvarigt för sin hemstads tidning The Lowell Sun. Hans första roman, The Town and the City, publicerades 1950. För sin andra roman ville Kerouac skriva en bok om landsvägsresor och lifting. Det var säkrare att lifta på 1940-talet i Amerika än vad det är idag. Kerouac avbröt och återupptog skrivandet av boken flera gånger. Kerouac ville inte bara berätta en vanlig historia. Han ville ge en bild av hur de människor han mötte tänkte igenom saker och ting och uttryckte detta för varandra, samtidigt som han berättade vad de gjorde och sa. Han visste också att han behövde fler erfarenheter, för att kunna berätta en bättre historia.
Många erfarenheter kom genom Kerouacs vänskap med Neal Cassady. Cassady var en stilig, intelligent ung luffare med en tonårsfru som hette Luanne Henderson. Cassady och Luanne hade ett svårt förhållande och gjorde slut och blev tillsammans igen många gånger. Han gifte sig senare med en annan kvinna vid namn Carolyn Robinson, som var äldre än Luanne och förstod honom bättre, men Carolyn och Cassady hade också problem. Kerouac var kortvarigt gift, med flickvännen Edie Parker. De höll inte ihop länge och skilde sig snart. Cassady lärde Kerouac, som aldrig hade körkort, att köra bil, medan Kerouac lärde Cassady att skriva.
Neal Cassady reste fram och tillbaka genom landet, oftast i bilar som Hudson i hög hastighet.Han sökte jobb, nya erfarenheter och nya vänner. Kerouac började resa med honom. De bodde i och besökte städer som Denver, San Francisco, Monterey och till och med Mexico City. De letade också ibland efter Cassadys far som försvunnit flera år tidigare. Kerouac blev sjuk i Mexico City och Cassady lämnade honom på sjukhuset. Kerouac var tvungen att ta sig hem på egen hand. Han tog detta mycket hårt och blev arg på Cassady. Han förlät honom senare, när de träffades igen, och han gjorde Cassady till huvudperson i sin nya bok. Ett jobb som Kerouac kunde falla tillbaka på tack vare Cassady var som bromsare på järnvägen.
Många människor på 1940- och 1950-talen använde stimulerande droger som bensedrin för att hålla sig vakna. Jazzmusiken var också populär, och en del jazzmusiker och lyssnare rökte marijuana. Kerouac påverkades av båda drogerna och de förändrade hans sätt att skriva. Han började skriva vad han kallade "spontan prosa", där han antecknade ord på samma sätt som en musiker improviserar ett solo i en sång. (Kerouac spelade inga musikinstrument, men kunde scat-sjunga bra och hade många av samma instinkter som en musiker). Hans nya skrivstil var märklig för många människor, och sågs till och med som dålig av vissa äldre författare och kritiker. Det dröjde sex år innan Kerouac publicerade sin andra roman.
Den version av On the Road som Kerouac till slut var nöjd med skrevs under tre veckor 1951. Den skrevs på en enda rulle telepapper. Kerouac gillade att skriva på pappersrullar eftersom han inte behövde stanna upp för att byta sida. Han hade just gift sig för andra gången, med Joan Haverty. Manuset var Kerouacs sätt att förklara sin vänskap med Neal Cassady för sin nya fru. Förklaringen utgjorde ett bra grovutkast till en roman, men det hjälpte inte hans äktenskap. Joan kände att Kerouacs oavbrutna arbete med manuskriptet var en besatthet, och hon ville inte förbli gift med honom när det var färdigt. De skilde sig snart, precis som han gjorde med sin första fru.
Den redaktör som arbetade med The Town and the City tyckte att det långa, rullande manuskriptet var svårt att förstå och ännu svårare att arbeta med. Kerouacs förläggare avvisade romanen, liksom alla andra förläggare han vände sig till. Ingen var heller intresserad av The Subterraneans, en kortare roman som han skrev på tre nätter och som handlade om hans romans med en afroamerikansk kvinna. Ett sådant förhållande var tabu i USA under 1950-talet. Kerouac fortsatte att skriva, från noveller och essäer till långa romaner och även poesi. Han försökte sig på många olika ämnen, men fick nästan ingenting publicerat. Han hade också olika arbeten, bland annat som bromsare och nattvakt.
Det visade sig att Joan Haverty var gravid med Kerouac, och hon födde en dotter, Jan-Michelle. Kerouac förnekade först att han var fadern, men ett blodprov visade senare att det var troligt. Hon växte också till att likna honom och han accepterade henne som sitt barn. Joan stämde Kerouac för underhåll till barnet, men han var sjuk och kunde inte arbeta vid den tiden, och hon fick nästan inga pengar. Kerouac träffade Jan endast några få gånger, men pratade oftare med henne per telefon. Joan höll dem för det mesta åtskilda.