Grignardreaktionen – definition, mekanism och användning i kol–kol‑bindningar

Additionen av Grignard-reagenset till en karbonyl går vanligtvis genom ett övergångstillstånd för en sexdelad ring.

Med steriskt hindrade Grignard-reagenser kan reaktionen emellertid ske genom överföring av en enda elektron.

Grignardreaktioner fungerar inte om det finns vatten, eftersom vatten gör att reagensen snabbt bryts ned. Därför sker de flesta Grignardreaktioner i lösningsmedel som vattenfri dietyleter eller tetrahydrofuran (THF), eftersom syret i dessa lösningsmedel stabiliserar magnesiumreagenset. Reagensen kan också reagera med syre som finns i atmosfären. Då infogas en syreatom mellan kolbasen och magnesiumhalogenidgruppen. Vanligtvis kan denna sidoreaktion begränsas av att de flyktiga lösningsmedelsångorna tränger undan luft ovanför reaktionsblandningen. Kemister kan dock utföra reaktionerna i kväve- eller argonatmosfär. I småskaliga reaktioner har lösningsmedelsångorna inte tillräckligt med utrymme för att skydda magnesiumet från syre.

Grignardreagenser bildas genom att en alkyl- eller arylhalogenid verkar på magnesiummetall. Reaktionen genomförs genom att den organiska halogeniden tillsätts till en suspension av magnesium i en eter, vilket ger de ligander som krävs för att stabilisera den organiska magnesiumföreningen. Typiska lösningsmedel är dietyleter och tetrahydrofuran. Syre och protiska lösningsmedel som vatten eller alkoholer är inte kompatibla med Grignard-reagenser. Reaktionen sker genom enkel elektronöverföring.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Grignardreaktioner börjar ofta långsamt. Först sker en induktionsperiod under vilken det reaktiva magnesiumet exponeras för de organiska reagenserna. Efter denna induktionsperiod kan reaktionerna vara mycket exotermatiska. Alkyl- och arylbromider och -jodider är vanliga substrat. Klorider används också, men fluorider är i allmänhet oreaktiva, utom med särskilt aktiverat magnesium, t.ex. Rieke-magnesium.

Många Grignard-reagenser, t.ex. metylmagnesiumklorid, fenylmagnesiumbromid och allylmagnesiumbromid, finns i handeln i tetrahydrofuran- eller dietyleterlösningar.

Med hjälp av Schlenk-jämvikten bildar Grignard-reagenserna varierande mängder diorganomagnesiumföreningar (R = organisk grupp, X = halogenid):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Invigning

Många metoder har utvecklats för att initiera Grignardreaktioner som är långsamma att starta. Dessa metoder försvagar det lager av MgO som täcker magnesiumet. De exponerar magnesiumet för den organiska halogeniden för att starta reaktionen som skapar Grignard-reagenset.

Mekaniska metoder inkluderar krossning av Mg-bitar på plats, snabb omrörning eller användning av ultraljud (sonikation) av suspensionen. Jod, metyljodid och 1,2-dibrometan är vanligt förekommande aktiveringsmedel. Kemister använder 1,2-dibrometan eftersom dess verkan kan övervakas genom observation av etylenbubblor. Dessutom är biprodukterna oskadliga:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

Den mängd Mg som förbrukas av dessa aktiveringsmedel är vanligtvis obetydlig.

Tillsatsen av en liten mängd kvicksilverklorid gör att metallens yta amalgameras och reagerar.

Industriell produktion

Grignardreagenser tillverkas inom industrin för användning på plats eller för försäljning. Liksom i bänkskala är det största problemet initieringen. En del av en tidigare sats av Grignard-reagens används ofta som initiator. Grignardreaktioner är exoterma, och denna exotermi måste beaktas när en reaktion skalas upp från laboratorium till produktionsanläggning.

Reaktioner med karbonylföreningar

Grignardreagenser reagerar med en mängd olika karbonylderivat.

Den vanligaste tillämpningen är alkylering av aldehyder och ketoner, som i detta exempel:

Observera att acetalfunktionen (en maskerad karbonyl) inte reagerar.

Sådana reaktioner inbegriper vanligen en vattenbaserad (vattenbaserad) syraupparbetning, även om detta sällan visas i reaktionsscheman. I de fall då Grignardreagensen adderas till en prochiral aldehyd eller keton kan Felkin-Anh-modellen eller Crams regel vanligtvis förutsäga vilken stereoisomer som kommer att bildas.

Reaktioner med andra elektrofiler

Dessutom reagerar Grignard-reagenser med elektrofiler.

Ett annat exempel är framställning av salicylaldehyd (ej visat ovan). Först reagerar brometan med Mg i eter. För det andra omvandlas fenol i THF till Ar-OMgBr. För det tredje tillsätts bensen i närvaro av paraformaldehydpulver och trietylamin. För det fjärde destilleras blandningen för att avlägsna lösningsmedlen. Därefter tillsätts 10 % HCl. Salicylaldehyd kommer att vara den viktigaste produkten så länge allt är mycket torrt och under inerta förhållanden. Reaktionen fungerar även med jodoetan i stället för brometan.

Bildande av bindningar till B, Si, P, Sn

Grignard-reagensen är mycket användbar för att bilda kol-heteroatom-bindningar.

Kol-kol-kopplingsreaktioner

En Grignardreagens kan också vara inblandad i kopplingsreaktioner. Nonylmagnesiumbromid reagerar t.ex. med metylp-chlorbensoat för att ge p-nonylbensonsyra i närvaro av Tris(acetylacetonato)järn(III), ofta symboliserat som Fe(acac)₃ , efter bearbetning med NaOH för att hydrolysera estern, vilket visas på följande sätt. Utan Fe(acac)₃ skulle Grignardreagensen angripa estergruppen över arylhalogeniden.

För koppling av arylhalogenider med arylgrignards är nickelklorid i tetrahydrofuran (THF) också en bra katalysator. En effektiv katalysator för kopplingar av alkylhalogenider är dessutom dilitiumtetraklorokuprat (Li₂ CuCl₄ ), som framställs genom att blanda litiumklorid (LiCl) och koppar(II)-klorid (CuCl₂ ) i THF. Kumada-Corriu-kopplingen ger tillgång till [substituerade] styrener.

Oxidation

Oxidationen av en Grignardreagens med syre sker genom en radikal intermediär till en magnesiumhydroperoxid. Hydrolys av detta komplex ger hydroperoxider och reduktion med ytterligare en ekvivalent Grignard-reagens ger en alkohol.

R - M g X + O 2 ⟶ R ∙ + O 2 ∙ - + M g X + ⟶ R - O - O - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - O - O - H + H O - M g X + H + ↓ R - M g X R - O - M g X + H 3 O + ⟶ R - O - H + H O - M g X + H + {\displaystyle {\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}O{-}H}}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}}}

En reaktion av Grignards med syre i närvaro av en alken ger en etylenförlängd alkohol. Dessa är användbara för att syntetisera större föreningar. Denna modifiering kräver aryl- eller vinylgrignardreagenser. Att bara tillsätta Grignard och alken ger ingen reaktion, vilket visar att närvaron av syre är nödvändig. Den enda nackdelen är att det krävs minst två ekvivalenter av Grignard-reagenset i reaktionen. Detta kan åtgärdas genom att använda ett dubbelt Grignard-system med en billig reducerande Grignard-reagens som t.ex. n-butylmagnesiumbromid.

Nukleofil alifatisk substitution

Grignardreagenserna är nukleofila i nukleofila alifatiska substitutioner, t.ex. med alkylhalogenider i ett viktigt steg i den industriella Naproxenproduktionen:

Eliminering

I Boords olefinsyntes resulterar additionen av magnesium till vissa β-haloetrar i en eliminationsreaktion till alkenen. Denna reaktion kan begränsa användbarheten av Grignardreaktioner.

Grignardnedbrytning var en gång i tiden ett verktyg för strukturidentifiering (elucidering) där en Grignard RMgBr som bildas av en heteroarylbromid HetBr reagerar med vatten till Het-H (brom ersatt av en väteatom) och MgBrOH. Denna hydrolysmetod gör det möjligt att bestämma antalet halogenatomer i en organisk förening. I modernt bruk används Grignarddegradering vid kemisk analys av vissa triacylglyceroler.

Ett exempel på Grignard-reaktionen är ett viktigt steg i den industriella tillverkningen av tamoxifen. (Tamoxifen används för närvarande för behandling av östrogenreceptorpositiv bröstcancer hos kvinnor):

• Wittig reaktion
• Barbier-reaktion
• Bodroux-Chichibabin aldehydsyntes
• Fujimoto-Belleau-reaktionen
• Organolithiumreagenser
• Sakurais reaktion