Genetik – definition, arv, gener och grundläggande principer

Levande varelser består av miljontals små självständiga komponenter som kallas celler. I varje cell finns långa och komplexa molekyler som kallas desoxyribonukleinsyra, kort sagt DNA. I en del DNA lagras information för att skapa proteiner. De bitar av DNA som gör detta kallas gener. Människor ser olika ut från varandra främst för att de har olika versioner av den mänskliga genuppsättningen.

En stor del av DNA (mer än 98 % för människor) är dock icke-kodande DNA. Dessa delar tjänar inte som mönster för proteinsekvenser. Vad det gör är att koda för viktig information som inte är proteininformation. Exempel på detta är olika viktiga RNA-molekyler och "byggnadsställningar" som centromerer och telomerer.

Varje cell i samma levande varelse har samma DNA, men bara en del av det används i varje cell. Till exempel är vissa gener som bestämmer hur delar av levern ska tillverkas avstängda i hjärnan. Vilka gener som används kan också förändras med tiden. Till exempel används många gener av ett barn tidigt under graviditeten som inte används senare.

En person har två kopior av varje gen, en från modern och en från fadern. Det kan finnas flera typer av en och samma gen som ger olika instruktioner: en version kan leda till att en person får blå ögon, en annan till bruna. Dessa olika versioner kallas genens alleler.

Eftersom en levande varelse har två kopior av varje gen kan den ha två olika alleler av den samtidigt. Ofta är den ena allelen dominant, vilket innebär att det levande väsendet ser ut och beter sig som om det bara hade den ena allelen. Den outtryckta allelen kallas recessiv. I andra fall får man något som ligger mitt emellan de två möjligheterna. I det fallet kallas de två allelerna för co-dominanta.

De flesta egenskaper som du kan se hos ett levande väsen har mer än en gen som påverkar dem. Och många gener har flera effekter på kroppen, eftersom deras funktion inte har samma effekt i varje vävnad. De många effekterna av en enda gen kallas pleiotropism. Hela uppsättningen gener kallas genotyp, och genernas totala effekt på kroppen kallas fenotyp. Detta är nyckelbegrepp inom genetiken.

Idéer från tiden före mendelsk tid

Vi vet att människan började föda upp husdjur redan tidigt, förmodligen innan jordbruket uppfanns. Vi vet dock inte när ärftlighet först blev ett vetenskapligt problem. Grekerna, och framför allt Aristoteles, studerade levande varelser och lade fram idéer om reproduktion och ärftlighet.

Imre Festetics, som publicerade verk på tyska under första delen av 1800-talet, var helt bortglömd tills nyligen. Han beskrev flera regler för genetiskt arv i sitt verk Die genesche Gesätze der Natur, 1819 (Naturens genetiska lag). Hans andra lag är densamma som Mendels. I sin tredje lag utvecklade han de grundläggande principerna för mutation. Ingen av de historier om genetik som publicerades på 1900-talet nämner honom.

Den mest uppmärksammade idén före Mendel var förmodligen Charles Darwins idé om pangenesis, som bestod av två delar. Den första, att bestående arvsanlag fördes vidare från en generation till en annan, var helt riktig. Den andra var hans idé att de fylldes på av "gemmules" från de somatiska (kroppsliga) vävnaderna. Detta var helt fel och spelar ingen roll i dagens vetenskap. Darwin hade rätt i en sak: vad som än händer i evolutionen måste det ske med hjälp av arv, och därför är en noggrann genetisk vetenskap grundläggande för evolutionsteorin. Det tog många år att organisera denna "parning" mellan genetik och evolution. Det resulterade i den moderna evolutionära syntesen.

Mendelsk genetik

De grundläggande reglerna för genetik upptäcktes av Imre Festetics, en jordägare (1764-1847), och en munk vid namn Gregor Mendel omkring 1865. I tusentals år hade människor lagt märke till hur vissa egenskaper hos föräldrarna förs vidare till barnen. Mendels arbete var dock annorlunda eftersom han utformade sina experiment mycket noggrant.

I sina experiment studerade Mendel hur egenskaper fördes vidare hos ärtplantor. Han började sina korsningar med plantor som var äkta och räknade de egenskaper som var antingen eller i naturen (antingen långa eller korta). Han avlade ett stort antal plantor och uttryckte sina resultat numeriskt. Han använde sig av testkorsningar för att avslöja förekomsten och andelen recessiva karaktärer.

Mendel förklarade resultaten av sitt experiment med hjälp av två vetenskapliga lagar:

• 1. Faktorer, som senare kallas gener, förekommer normalt i par i vanliga kroppsceller, men skiljs åt vid bildandet av könsceller. Dessa faktorer bestämmer organismens egenskaper och ärvs från föräldrarna. När könsceller bildas genom meiosen separeras de två faktorerna. En gamet får bara den ena eller den andra. Detta kallar Mendel för segregationslagen.
• 2. Alleler av olika gener separeras oberoende av varandra när könsceller bildas. Detta kallar han lagen om oberoende sortering. Mendel trodde alltså att olika egenskaper ärvs oberoende av varandra. Vi vet nu att detta bara är sant om generna inte finns på samma kromosom, och i så fall är de inte kopplade till varandra.

Mendels lagar hjälpte till att förklara de resultat han observerade hos sina ärtplantor. Senare upptäckte genetiker att hans lagar även gällde för andra levande varelser, till och med för människor. Mendels upptäckter från sitt arbete med ärtväxterna i trädgården bidrog till att etablera genetiken. Hans bidrag var inte begränsade till de grundläggande regler som han upptäckte. Mendels omsorg om att kontrollera försöksförhållandena tillsammans med hans uppmärksamhet på sina numeriska resultat satte en standard för framtida experiment. Under årens lopp har forskare ändrat och förbättrat Mendels idéer. Genetikens vetenskap skulle dock inte vara möjlig i dag utan Gregor Mendels tidiga arbete.

Mellan Mendel och den moderna genetiken

Mellan Mendels arbete och 1900 utvecklades grunden för cytologin, studiet av celler. De fakta som upptäcktes om cellkärnan och celldelningen var nödvändiga för att Mendels arbete skulle kunna förstås på rätt sätt.

1832: Barthélémy Dumortier, den förste som observerade celldelning i en flercellig organism.

1841, 1852: Robert Remak (1815-1865), en judisk polsk-tysk fysiolog, var den förste som lade grunden för cellbiologin: att celler endast härstammar från andra celler. Detta populariserades senare av den tyske läkaren Rudolf Virchow (1821-1902), som använde den berömda frasen omnis cellula e cellula, vilket betyder alla celler från andra celler.

1865: Gregor Mendels artikel Experiments on plant hybridization publicerades.

1876: Meiosen upptäcktes och beskrevs för första gången i ägg från sjöborrar av den tyske biologen Oscar Hertwig (1849-1922).

1878-1888: Walther Flemming och Eduard Strasburger beskriver kromosomernas beteende under mitos.

1883: Den belgiska zoologen Edouard van Beneden (1846-1910) beskrev meiosen på kromosomnivå i ägg av Ascaris (rundmask).

1883: Den tyske zoologen Wilhelm Roux (1850-1924) insåg betydelsen av kromosomernas linjära struktur. Genom att dela upp dem i två lika långa halvor i längdriktningen fick varje dottercell samma kromosomkomplement. Därför var kromosomerna arvsmassan.

1889: Den holländske botanisten Hugo de Vries föreslår att "arv av specifika egenskaper i organismer sker i partiklar" och kallar dessa partiklar för (pan)gener.

1890: Den tyska biologen August Weismann (1834-1914) beskrev 1890 meiosens betydelse för reproduktion och arv. Han noterade att två celldelningar var nödvändiga för att förvandla en diploid cell till fyra haploida celler om antalet kromosomer skulle bibehållas.

1902-1904: Theodor Boveri (1862-1915), en tysk biolog, uppmärksammade i en rad artiklar överensstämmelsen mellan kromosomernas beteende och Mendels resultat. Han sade att kromosomerna var "oberoende enheter som behåller sitt oberoende även i den vilande kärnan... Det som kommer ut ur kärnan är det som kommer in i den".

1903: Walter Sutton föreslog att kromosomer, som segregerar på ett mendelianskt sätt, är ärftliga enheter. Edmund B. Wilson (1856-1939), Suttons lärare, var författare till en av de mest kända läroböckerna i biologi. Wilson kallade denna idé för Sutton-Boveri-hypotesen.

Vid den här tidpunkten sammanföll upptäckter inom cytologin med Mendels återupptäckta idéer till en fusion som kallas cytogenetik (cyto = cell; genetik = arv) och som har fortsatt fram till i dag.

Återupptäckten av Mendels arbete

Under 1890-talet började flera biologer göra experiment om avel och snart kopierades Mendels resultat, till och med innan hans artiklar hade lästs. Carl Correns och Hugo de Vries var de främsta återupptäckarna av Mendels skrifter och lagar. Båda erkände Mendels prioritet, även om det är troligt att de Vries inte förstod sina egna resultat förrän efter att ha läst Mendel. Även om Erich von Tschermak ursprungligen också tillskrevs återupptäckten är detta inte längre accepterat eftersom han inte förstod Mendels lagar. Även om de Vries senare förlorade intresset för mendelismen byggde andra biologer upp genetiken till en vetenskap.

Mendels resultat replikerades, och genetisk koppling blev snart klar. William Bateson var kanske den som gjorde mest för att sprida Mendels teori under de första dagarna. Ordet genetik och annan terminologi har sitt ursprung i Bateson.

Mendels experimentella resultat blev senare föremål för debatt. Fisher analyserade resultaten av F2-förhållandet (andra släktingen) och fann att de låg osannolikt nära det exakta förhållandet 3:1. Det har ibland föreslagits att Mendel kan ha censurerat sina resultat och att hans sju egenskaper var och en förekommer på ett separat kromosompar, vilket är ytterst osannolikt om de hade valts ut slumpmässigt. I själva verket förekom de gener som Mendel studerade i endast fyra kopplingsgrupper, och endast ett genpar (av 21 möjliga) ligger tillräckligt nära varandra för att visa en avvikelse från oberoende sortering; detta är inte ett par som Mendel studerade.

Mutationer

Under DNA-replikationsprocessen uppstår ibland fel. Dessa fel, som kallas mutationer, kan påverka en organisms fenotyp. I sin tur har detta vanligtvis en effekt på organismens fitness, dess förmåga att leva och reproducera sig framgångsrikt.

Felprocenten är vanligtvis mycket låg - ett fel per 10-100 miljoner baser - på grund av DNA-polymerasernas förmåga att läsa korrektur. Felprocenten är tusen gånger högre i många virus. Eftersom de är beroende av DNA- och RNA-polymeraser som saknar förmåga att läsa korrektur får de högre mutationsfrekvens.

Processer som ökar hastigheten för förändringar i DNA kallas mutagena. Mutagena kemikalier ökar antalet fel i DNA-replikationen, ofta genom att störa basparningsstrukturen, medan UV-strålning framkallar mutationer genom att orsaka skador på DNA-strukturen. Kemiska skador på DNA förekommer också naturligt, och cellerna använder DNA-reparationsmekanismer för att reparera felmatchningar och brott i DNA - trots detta misslyckas reparationen ibland med att återställa DNA:t till dess ursprungliga sekvens.

I organismer som använder kromosomala korsningar för att utbyta DNA och rekombinera gener kan fel i anpassningen under meiosen också orsaka mutationer. Fel i korsningen är särskilt sannolika när liknande sekvenser gör att partnerkromosomer antar en felaktig inriktning. Dessa fel skapar stora strukturella förändringar i DNA-sekvensen - duplikationer, inversioner eller deletioner av hela regioner eller oavsiktligt utbyte av hela delar mellan olika kromosomer (så kallad translokation).

Punnett-kvadrater

Punnettkvadraten, som utvecklades av Reginald Punnett, används av biologer för att fastställa sannolikheten för att avkomman ska ha en viss genotyp.

Om B representerar allelen för svart hår och b representerar allelen för vitt hår, skulle avkomman av två Bb-föräldrar ha 25 % sannolikhet att ha två alleler för vitt hår (bb), 50 % att ha en av varje (Bb) och 25 % att ha enbart alleler för svart hår (BB).

Stamtavla

Genetiker (biologer som studerar genetik) använder stamtavlor för att registrera egenskaper hos personer i en familj. Med hjälp av dessa diagram kan genetiker studera hur en egenskap ärvs från person till person.

Genetiker kan också använda stamtavlor för att förutsäga hur egenskaper kommer att föras vidare till framtida barn i en familj. Genetiska rådgivare är till exempel yrkesverksamma som arbetar med familjer som kan drabbas av genetiska sjukdomar. Som en del av deras arbete skapar de stamtavlor för familjen, som kan användas för att studera hur sjukdomen kan nedärvas.

Tvillingstudier

Eftersom människor inte kan födas upp experimentellt måste människans genetik studeras på andra sätt. Ett nytt sätt är att studera det mänskliga genomet. Ett annat sätt, som är många år äldre, är att studera tvillingar. Enäggstvillingar är naturliga kloner. De bär på samma gener, de kan användas för att undersöka hur mycket arvsmassan bidrar till enskilda människor. Studier med tvillingar har varit mycket intressanta. Om vi gör en lista över karakteristiska egenskaper finner vi att de varierar i hur mycket de beror på ärftlighet. Till exempel:

• Ögonfärg: är helt och hållet nedärvd
• Vikt, längd: delvis ärftlig, delvis miljörelaterad.
• Vilket språk en person talar: helt och hållet miljöbetingat.

Undersökningarna görs på följande sätt. Man tar en grupp enäggstvillingar och en grupp tvåäggstvillingar. Mät dem för olika egenskaper. Gör en statistisk analys (t.ex. variansanalys). Detta visar i vilken utsträckning egenskapen är nedärvd. De egenskaper som delvis är ärftliga kommer att vara betydligt mer lika hos enäggstvillingar. Studier som denna kan genomföras ytterligare genom att jämföra enäggstvillingar som vuxit upp tillsammans med enäggstvillingar som vuxit upp under olika omständigheter. Det ger en uppfattning om hur mycket omständigheterna kan förändra resultaten för genetiskt identiska personer.

Den person som först gjorde tvillingstudier var Francis Galton, Darwins halvkusin, som var en av grundarna av statistiken. Hans metod var att spåra tvillingar genom hela deras livshistoria och göra många olika slags mätningar. Även om han kände till mono- och dizygota tvillingar uppskattade han tyvärr inte den verkliga genetiska skillnaden. Tvillingstudier av det moderna slaget kom inte förrän på 1920-talet.

Genetiken hos bakterier, arkéer och virus är ett viktigt forskningsområde. Bakterier delar sig oftast genom asexuell celldelning, men har ett slags kön genom horisontell genöverföring. Bakteriekonjugering, transduktion och transformation är deras metoder. Dessutom är nu den fullständiga DNA-sekvensen hos många bakterier, archaea och virus känd.

Även om många bakterier fick generiska och specifika namn, som Staphylococcus aureus, är hela idén om en art ganska meningslös för en organism som inte har några kön och kromosomer som korsar varandra. I stället har dessa organismer stammar, och det är så de identifieras i laboratoriet.

Genuttryck

Genuttryck är den process genom vilken den ärftliga informationen i en gen, sekvensen av DNA-baspar, omvandlas till en funktionell genprodukt, t.ex. protein eller RNA. Den grundläggande idén är att DNA transkriberas till RNA, som sedan översätts till proteiner. Proteiner utgör många av strukturerna och alla enzymer i en cell eller organism.

Flera steg i genuttrycksprocessen kan moduleras (anpassas). Detta omfattar både transkriptionen och DeepL översättningar och det slutliga veckade tillståndet för ett protein. Genom genreglering aktiveras och avbryts gener och på så sätt styrs celldifferentiering och morfogenes. Genreglering kan också fungera som en grund för evolutionär förändring: kontroll av tidpunkten, platsen och mängden av genuttryck kan ha en djupgående effekt på organismens utveckling. Uttrycket av en gen kan variera mycket i olika vävnader. Detta kallas pleiotropism och är ett utbrett fenomen inom genetiken.

Alternativa splicings är en modern upptäckt av stor betydelse. Det är en process där ett stort antal varianter av proteiner kan bildas från en enda gen. En viss Drosophila-gen (DSCAM) kan splicas alternativt till 38 000 olika mRNA-molekyler.

Epigenetik och kontroll av utveckling

Epigenetik är studiet av förändringar i genaktivitet som inte orsakas av förändringar i DNA-sekvensen. Det är studiet av genuttryck, det sätt på vilket generna åstadkommer sina fenotypiska effekter.

Dessa förändringar i genaktiviteten kan kvarstå under resten av cellens liv och kan även kvarstå i många generationer av celler genom celldelningen. Det sker dock ingen förändring av organismens underliggande DNA-sekvens. Istället är det icke-ärftliga faktorer som gör att organismens gener beter sig (uttrycker sig) annorlunda.

Hox-generna är ett komplex av gener vars proteiner binder till de reglerande regionerna av målgener. Målgenerna aktiverar eller undertrycker sedan cellprocesser för att styra organismens slutliga utveckling.

Extranukleärt arv

Det finns vissa typer av arvsanlag som sker utanför cellkärnan. Normalt arv sker från båda föräldrarna via kromosomerna i kärnan i en befruktad äggcell. Det finns andra typer av arv än detta.

Organell ärftlighet

Mitokondrier och kloroplaster har eget DNA. Deras sammansättning bestäms av gener i kromosomerna och gener i organellen. Carl Correns upptäckte ett exempel 1908. Klockan fyra växten, Mirabilis jalapa, har blad som kan vara vita, gröna eller brokiga. Correns upptäckte att pollenet inte hade någon inverkan på detta arv. Färgen bestäms av gener i kloroplasterna.

Infektiös ärftlighet

Detta orsakas av ett symbiotiskt eller parasitiskt förhållande med en mikroorganism.

Effekter på moderskapet

I detta fall transkriberas kärngener i den kvinnliga gameten. Produkterna ackumuleras i äggets cytoplasma och påverkar det befruktade äggets tidiga utveckling. Rullningen hos en snigel, Limnaea peregra, bestäms på detta sätt. Högerhänta snäckor är genotyperna Dd eller dd, medan vänsterhänta snäckor är dd.

Det viktigaste exemplet på moderskapseffekt finns i Drosophila melanogaster. Proteinprodukten från gener med moderskapseffekt aktiverar andra gener, som i sin tur aktiverar fler gener. Detta arbete gav 1995 Nobelpriset i fysiologi eller medicin.

Mycket modern forskning använder en blandning av genetik, cellbiologi och molekylärbiologi. Ämnen som har fått Nobelpris i antingen kemi eller fysiologi är bland annat följande:

• Alternativ splicing, där en gen kodar för en mängd relaterade proteinprodukter.
• Genomik, sekvensering och analys av genomens funktion och struktur.
• Genteknik, förändring av en organisms arvsmassa med hjälp av bioteknik.
• Mobila genetiska element, typer av DNA som kan byta plats i arvsmassan.
• Horisontell genöverföring, där en organism får genetiskt material från en annan organism utan att vara avkomma till den organismen.
• Epigenetik, studiet av förändringar i genaktivitet som inte orsakas av förändringar i DNA-sekvensen.
• CRISPR: 2012 föreslog Jennifer Doudna och Emmanuelle Charpentier att CRISPR-Cas9 (enzymer från bakterier som kontrollerar mikrobiell immunitet) skulle kunna användas för att redigera genomer. Detta har kallats en av de mest betydelsefulla upptäckterna i biologins historia. De två forskarna delade på Nobelpriset i kemi 2020.

Genetik för mänskligt beteende

Många välkända beteendestörningar hos människor har en genetisk komponent. Det innebär att arvet delvis orsakar beteendet eller gör det mer sannolikt att problemet uppstår. Några exempel är:

• Autism
• ADHD (uppmärksamhetsstörning)
• Användning och missbruk av droger
• Risktagande
• Schizofreni

Dessutom påverkas normalt beteende i hög grad av arvsanlag:

• Inlärning och kognitiv förmåga
• Personlighet.

• ENCODE: den fullständiga analysen av det mänskliga genomet
• Genterapi
• Epigenetik